[论文解读] Principles for Covariate Adjustment in Analyzing Randomized Clinical Trials

Ting Ye, Jun Shao+1 more|arXiv (Cornell University)|Sep 24, 2020

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 29被引用 6

一句话总结

本文确立了三个原则——保证效率提升、有效性与普适性，以及稳健的标准误——用于在协变量调整的随机临床试验中的模型辅助推断。它建议使用一个包含所有基线协变量及其与治疗的交互项的协作文本模型，以确保效率、在各种随机化方案下的有效性，以及稳健的方差估计，并通过渐近理论将先前针对两臂和多臂试验的结果推广至一般情况。

ABSTRACT

In randomized clinical trials, adjustments for baseline covariates at both design and analysis stages are highly encouraged by regulatory agencies. A recent trend is to use a model-assisted approach for covariate adjustment to gain credibility and efficiency while producing asymptotically valid inference even when the model is incorrect. In this article we present three principles for model-assisted inference in simple or covariate-adaptive randomized trials: (1) guaranteed efficiency gain principle, a model-assisted method should often gain but never hurt efficiency; (2) validity and universality principle, a valid procedure should be universally applicable to all commonly used randomization schemes; (3) robust standard error principle, variance estimation should be heteroscedasticity-robust. To fulfill these principles, we recommend a working model that includes all covariates utilized in randomization and all treatment-by-covariate interaction terms. Our conclusions are based on asymptotic theory with a generality that has not appeared in the literature, as most existing results are about linear contrasts of outcomes rather than the joint distribution and most existing inference results under covariate-adaptive randomization are special cases of our theory. Our theory also reveals distinct results between cases of two arms and multiple arms.

研究动机与目标

• 解决在调整基线协变量时，随机临床试验中可靠且高效推断的需求。
• 解决现有方法在模型误设或不同随机化方案下可能损失效率或有效性的问题。
• 建立适用于简单随机化和协变量自适应随机化（包括两臂和多臂试验）的一般渐近理论。
• 确保协变量调整方法在各种试验设计中普遍适用且稳健。

提出的方法

• 提出一种模型辅助推断框架，即使协作文本模型错误，也能保持渐近有效性。
• 建议使用包含所有基线协变量及所有治疗-协变量交互项的协作文本模型，以最大化效率与稳健性。
• 应用渐近理论推导在一般随机化方案（包括协变量自适应设计）下的推断性质。
• 采用异方差稳健方差估计，确保在模型误设情况下标准误依然有效。
• 证明所提出的方法满足所有三项原则：保证的效率提升、在各种方案下的有效性，以及稳健推断。
• 区分两臂试验与多臂试验的理论结果，揭示后者特有的行为特征。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何使随机试验中的协变量调整既高效又对模型误设具有稳健性？
• RQ2 在何种条件下，模型辅助方法能确保其效率不会低于未调整分析？
• RQ3 是否可以存在一种统一的推断程序，使其在所有常用随机化方案（包括协变量自适应设计）下均有效？
• RQ4 当协作文本模型错误时，应如何进行方差估计以保持推断的有效性？
• RQ5 在模型辅助推断下，两臂试验与多臂试验在渐近行为上存在哪些关键差异？

主要发现

• 所推荐的协作文本模型（包含所有协变量及其与治疗的交互项）可保证效率提升，且不会带来效率损失风险，满足‘保证效率提升’原则。
• 所提出的方法在所有标准随机化方案下均保持有效推断，满足‘有效性与普适性’原则。
• 异方差稳健方差估计确保了即使协作文本模型误设，标准误依然正确，满足‘稳健标准误’原则。
• 所发展的渐近理论具有普遍适用性，不仅扩展至线性对比，也涵盖两臂和多臂试验设置。
• 该理论揭示了多臂试验与两臂试验在渐近性质上的显著差异，这些差异无法通过以往的特例分析捕捉。
• 该框架为协变量调整提供了一套统一且理论基础坚实的解决方案，显著提升了监管和实用型试验中的可信度与效率。