[论文解读] The kinetic space of multistationarity in dual phosphorylation

Elisenda Feliu, Nidhi Kaihnsa+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 22, 2020

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 41被引用 4

一句话总结

本论文利用先进的代数几何技术，完全刻画了在质量作用定律下，双磷酸化循环中实现多稳态的动能参数空间——这是细胞信号转导中的一个基本模块。论文证明了多稳态区域与单稳态区域均为道路连通，解决了此前参数空间中因已有判别函数 $a(\kappa)$ 和 $b(\kappa)$ 无法分类而导致长期悬而未决的开放案例。

ABSTRACT

Multistationarity in molecular systems underlies switch-like responses in cellular decision making. Determining whether and when a system displays multistationarity is in general a difficult problem. In this work we completely determine the set of kinetic parameters that enable multistationarity in a ubiquitous motif involved in cell signaling, namely a dual phosphorylation cycle. In addition we show that the regions of multistationarity and monostationarity are both path connected. We model the dynamics of the concentrations of the proteins over time by means of a parametrized polynomial ordinary differential equation (ODE) system arising from the mass-action assumption. Since this system has three linear first integrals defined by the total amounts of the substrate and the two enzymes, we study for what parameter values the ODE system has at least two positive steady states after suitably choosing the total amounts. We employ a suite of techniques from (real) algebraic geometry, which in particular concern the study of the signs of a multivariate polynomial over the positive orthant and sums of nonnegative circuit polynomials.

研究动机与目标

• 在质量作用定律下，完全确定使双磷酸化循环实现多稳态的动能参数集合。
• 解决此前关于有理函数 $a(\kappa)$ 和 $b(\kappa)$ 无法分类多稳态的参数空间中的开放问题。
• 建立多稳态与单稳态参数区域的拓扑性质，特别是其道路连通性。
• 应用实代数几何的高级技术，分析正卦形中多元多项式符号模式。
• 对一个典型信号转导模块中实现多个正稳态的参数区域，提供完整且数学严谨的刻画。

提出的方法

• 将系统建模为具有12个速率常数的质量作用定律下的参数化多项式常微分方程系统。
• 利用三个线性首次积分（底物总量、激酶总量、磷酸酶总量）将系统约化至由总量参数化的不变子空间。
• 使用非负电路多项式之和（SONC）与正卦形上多元多项式符号分析，研究稳态多重性。
• 应用圆柱代数分解（CAD）与牛顿多面体分析，研究参数空间中关键多项式符号。
• 通过缩放变换在参数空间中构造显式路径，证明多稳态与单稳态区域的道路连通性。
• 利用参数映射 $\pi$ 的结构，将约化后的8维参数空间中的道路连通性提升至完整的12维动能空间。

实验结果

研究问题

• RQ1 在12个动能速率常数取何值时，双磷酸化循环会表现出多稳态？
• RQ2 实现多稳态的参数区域的拓扑结构是什么——特别是，它是否道路连通？
• RQ3 如何利用实代数几何工具（如SONC与牛顿多面体）分析生化网络中稳态方程的符号模式？
• RQ4 能否利用高级实代数几何方法解决此前未解决的案例 $a(\kappa) \geq 0, b(\kappa) < 0$？
• RQ5 参数映射 $\pi$ 下多稳态区域的原像在完整的12维动能空间中是否仍保持道路连通？

主要发现

• 本论文完全刻画了双磷酸化循环中实现多稳态的动能参数集合，解决了长期悬而未决的开放问题。
• 在8维约化参数空间 $\mathbb{R}_{>0}^8$ 中，实现多稳态的参数区域是道路连通的，且该性质可提升至完整的12维动能空间。
• 单稳态区域也被证明是道路连通的，表明多稳态与单稳态区域在拓扑上均表现良好。
• 分析结果确认，开放案例 $a(\kappa) \geq 0, b(\kappa) < 0$ 不会产生多稳态，从而完成了参数区域的完整分类。
• 研究表明，参数映射 $\pi$ 下多稳态区域的原像在 $\mathbb{R}_{>0}^{12}$ 中是道路连通的，原因在于该映射的纤维是连通的。
• 牛顿多面体与电路多项式技术的成功应用，准确识别出稳态方程中的关键符号模式，从而实现了完整分类。