[論文レビュー] 3D hybrid modeling of vascular network formation

Holger Perfahl, Barry D. Hughes+5 more|arXiv (Cornell University)|Oct 3, 2016

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 61被引用数 12

ひとこと要約

本稿では、内皮前駆細胞を弾性球として扱い、機械的力、走化性力、歩行性力に従う3次元非格子型エージェントベースモデルを提示する。このモデルは、血管新生の主要な定性的特徴を再現し、特に伸長への感受性が顕著に影響を及ぼす機械的制御（増殖および発芽）が、ネットワークの形態を決定づけることを示している。パラメータの変更は、分岐密度および方向性に顕著な影響を及ぼす。

ABSTRACT

We develop an agent-based model of vasculogenesis, the de novo formation of blood vessels. Endothelial cells in the vessel network are viewed as linearly elastic spheres and are of two types: vessel elements are contained within the network; tip cells are located at endpoints. Tip cells move in response to forces due to interactions with neighbouring vessel elements, the local tissue environment, chemotaxis and a persistence force modeling their tendency to continue moving in the same direction. Vessel elements experience similar forces but not chemotaxis. An angular persistence force representing local tissue interactions stabilises buckling instabilities due to proliferation. Vessel elements proliferate, at rates that depend on their degree of stretch: elongated elements proliferate more rapidly than compressed elements. Following division, new cells are more likely to form new sprouts if the parent vessel is highly compressed and to be incorporated into the parent vessel if it is stretched. Model simulations reproduce key features of vasculogenesis. Parameter sensitivity analyses reveal significant changes in network size and morphology on varying the chemotactic sensitivity of tip cells, and the sensitivities of the proliferation rate and sprouting probability to mechanical stretch. Varying chemotactic sensitivity also affects network directionality. Branching and network density are influenced by the sprouting probability. Glyphs depicting multiple network properties show how network quantities change over time and as model parameters vary. We also show how glyphs constructed from in vivo data could be used to discriminate between normal and tumour vasculature and, ultimately, for model validation. We conclude that our biomechanical hybrid model generates vascular networks similar to those generated from in vitro and in vivo experiments.

研究の動機と目的

• 内皮前駆細胞から新生する新しい血管形成を捉える生物学的に妥当な3次元計算モデルの開発。
• 特に伸長誘発増殖および圧縮誘発発芽を含む機械的力が、血管ネットワーク形態に与える影響の解明。
• 合成ネットワークの性質と生体内データを定量的に比較するための新規グリフベース可視化フレームワークの導入。
• 健全および腫瘍組織からの実験的画像データと比較することで、合成ネットワーク統計と照合し、モデルの妥当性評価およびパラメータ化を可能にする。
• 走化性と機械的制御が、ネットワーク構造および方向性をどのように決定づけるかの相対的寄与の解明。

提案手法

• 3次元非格子環境において、線形的に弾性な球体としての内皮細胞をエージェントベースでモデル化し、トゥーバセルと血管要素の異なる行動を定義。
• 細胞-細胞および細胞-環境相互作用に起因する機械的力（弾性反発力および組織抵抗）を組み込み。
• トゥーバセルに走化性力と、方向移動の安定化およびバッキング防止のための角度的歩行性力を組み込み。
• 伸長に依存する増殖の実装：伸長した血管要素は速やかに増殖し、圧縮されたものは遅く増殖。
• 分裂後の発芽確率は局所的な機械的ひずみに依存し、圧縮領域では高い発芽確率を示し、新規発芽形成を促進。
• グリフはネットワーク指標（例：全長、分岐密度、血管体積分率）から構築され、マルチパラメータのネットワーク進化を可視化し、生体内データと照合可能。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 機械的力、特に伸長および圧縮が、3次元血管新生における内皮細胞の増殖および発芽にどのように影響を及えるか。
• RQ2 走化性感受性が、合成された血管ネットワークの方向性および全体的構造にどの程度影響を及えるか。
• RQ3 機械的ひずみによって調整される発芽確率が、ネットワークの分岐密度および形態的複雑性に与える影響は。
• RQ4 グリフベース可視化は、合成モデルと生体内データの両方における多次元的ネットワーク特性を効果的に捉え、比較可能か。
• RQ5 走化性を活性的に必要としない状況でも、機械的制御のみで現実的な3次元血管ネットワーク形態を生成できるか。

主な発見

• 本モデルは、走化性が存在しない状況下でも、ネットワーク形成、分岐、方向性発芽といった血管新生の主要な定性的特徴を成功裏に再現した。
• トゥーバセルの走化性感受性を変更することで、血管ネットワークの方向性および整列性が直接的に影響を受けることが示され、感受性が高いほど一様でアニューソトロープ的構造が形成された。
• 機械的ひずみに依存する発芽確率が、ネットワークの分岐密度を制御する：発芽確率が高いほど、ネットワークの密度および複雑性が上昇した。
• パラメータ感度分析から、増殖速度および発芽確率の両方が機械的伸長に強く感受することが判明し、伸長した細胞では増殖が促進され、圧縮された細胞では新規発芽形成が好まれた。
• 生体内データから構築したグリフは、腫瘍血管が健全組織よりも長く、より密に分岐し、血管体積分率も高いことを示し、基準組織を0.5に正規化した。
• 合成グリフと実験的グリフの比較から、このような可視化手法が、血管発達および疾患のハイブリッドモデルの妥当性評価およびパラメータ化に有効である可能性が示された。