[論文レビュー] 3DLinker: An E(3) Equivariant Variational Autoencoder for Molecular Linker Design

Yinan Huang, Xingang Peng+2 more|arXiv (Cornell University)|May 15, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用数 23

ひとこと要約

3DLinkerは、条件付き変分オートエンコーダで、2D分子グラフと3D座標を共同でモデル化し、リンク分子を設計し、アンカー部位を予測し、等変性を持つ3D構造を生み出します。

ABSTRACT

Deep learning has achieved tremendous success in designing novel chemical compounds with desirable pharmaceutical properties. In this work, we focus on a new type of drug design problem -- generating a small "linker" to physically attach two independent molecules with their distinct functions. The main computational challenges include: 1) the generation of linkers is conditional on the two given molecules, in contrast to generating full molecules from scratch in previous works; 2) linkers heavily depend on the anchor atoms of the two molecules to be connected, which are not known beforehand; 3) 3D structures and orientations of the molecules need to be considered to avoid atom clashes, for which equivariance to E(3) group are necessary. To address these problems, we propose a conditional generative model, named 3DLinker, which is able to predict anchor atoms and jointly generate linker graphs and their 3D structures based on an E(3) equivariant graph variational autoencoder. So far as we know, there are no previous models that could achieve this task. We compare our model with multiple conditional generative models modified from other molecular design tasks and find that our model has a significantly higher rate in recovering molecular graphs, and more importantly, accurately predicting the 3D coordinates of all the atoms.

研究の動機と目的

• アンカーが未知の二つのフラグメントに条件付けられたリンク設計の問題に対処する。
• 現実的なリンク設計のために3D空間制約とE(3)への等変性を組み込む。
• アンカーを予測しつつ、リンクグラフと3D座標を同時に生成する条件付きVAEを開発する。
• 医薬品様性予測のような下流タスクを支える教師なし潜在表現を可能にする。

提案手法

• リンクの不変グラフ特徴と等変性3D座標の両方を出力する条件付きVAEフレームワークを導入する。
• エンコードとデコードの間に不変特徴と等変性特徴を共同更新するために混合特徴メッセージパッシング(MF-MP)を使用する。
• 座標計算におけるE(3)等変性を保持するためにMN-MP内でVector-ReLU(VN-MLP)を用いる。
• アンカーノードとリンクノードタイプを予測し、座標更新を伴いながらエッジと座標を逐次生成する。
• アンカー、ノードタイプ、エッジ予測のための教師強制を用いたELBO目的で訓練する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 回転・並進・反射に対して等変性を保ちながら、単一モデルがリンク構造と3D座標を同時に予測できるか？
• RQ2 既知のアンカーを仮定せずその場でアンカーを予測することは回収率と3D精度にどう影響するか？
• RQ3 3D座標と等変性特徴は、基準法と比較して2Dグラフ回収と3D幾何学の精度の両方を改善するか？
• RQ4 3D制約が薬物様性予測などの下流タスクに与える影響は？

主な発見

指標	有効性 (%)	回収 (%)	2Dフィルタを通過 (%)	RMSD	ユニーク (%)	新規 (%)
3DLinker (given anchor)	99.20	94.69	90.35	0.079	29.24	32.21
3DLinker	98.67	93.58	90.37	0.079	29.42	32.48
DeLinker+ConfVAE	98.38	81.56	89.92	1.356	44.67	39.51
GraphAF+ConfVAE	34.24	20.39	82.01	1.239	84.11	78.34
GraphVAE+ConfVAE	15.07	0.56	85.88	1.056	85.52	61.48

• 3DLinkerは高い有効性と回収率を達成し、アンカーが与えられた場合は99.20%有効・94.69%回収、アンカーが与えられない場合は98.67%有効・93.58%回収。
• 3DLinkerは低いRMSD(0.079)を達成し、3D座標予測が正確であることを示す。アンカー提供設定下で29.24%がユニーク、32.21%が新規化合物。
• 基準法（DeLinker+ConfVAE、GraphAF+ConfVAE、GraphVAE+ConfVAE）と比較して、3DLinkerは3D幾何予測と回収率が優れているが、3D制約の影響で新規性/独自性は低下することがある。
• モデルはSC_RDKitの形状とカラー類似性で競争力のあるまたはより良い性能を示し、評価法の中で最小のQED RMSE(0.0833)を達成しており、薬物様性の意味ある潜在表現を示唆する。
• アブレーション研究により、等変性特徴と座標更新の両方が性能、特にRMSDと回収率にとって重要であることが示された。