[論文レビュー] A Bayesian Joint model for Longitudinal DAS28 Scores and Competing Risk Informative Drop Out in a Rheumatoid Arthritis Clinical Trial

Violeta Hennessey, Luis León‐Novelo+4 more|arXiv (Cornell University)|Jan 25, 2018

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 37被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、関節リウマチ治験における縦断的DAS28スコアと競合リスクによる情報付き脱落を同時に分析するベイジアン共同モデルを提案する。DAS28の縦断的ランダム変化点モデルと、有効性不全、有害事象、または管理的要因による脱落までの時間のハザードモデルを連結することで、情報付き脱落に起因する治療効果推定のバイアスを是正する。特に、すべてのトレジャクトリーパラメータを共有するモデル6が最良のフィットを示し（DIC = 391.04）。

ABSTRACT

Rheumatoid arthritis clinical trials are strategically designed to collect the disease activity score of each patient over multiple clinical visits, meanwhile a patient may drop out before their intended completion due to various reasons. The dropout terminates the longitudinal data collection on the patients activity score. In the presence of informative dropout, that is, the dropout depends on latent variables from the longitudinal process, simply applying a model to analyze the longitudinal outcomes may lead to biased results because the assumption of random dropout is violated. In this paper we develop a data driven Bayesian joint model for modeling DAS28 scores and competing risk informative drop out. The motivating example is a clinical trial of Etanercept and Methotrexate with radiographic Patient Outcomes (TEMPO, Keystone et.al).

研究の動機と目的

• 関節リウマチ治験における縦断的DAS28解析のバイアスを、情報付き脱落によって引き起こされるものに対処すること。
• 縦断的疾患活動トレンドと複数の競合する患者脱落要因との複雑な相互作用をモデル化すること。
• ランダム変化点を考慮したDAS28トレースの非線形パターンと、時間に依存する脱落プロセスを同時に扱える柔軟でデータ駆動型のベイジアン共同モデルを開発すること。
• 複数のモデル仕様を比較し、TEMPO治験データに最も適した構成を同定すること。
• 情報付き脱落が生じる場合、縦断的データの個別解析が治療効果を過大評価することを示すこと、特にメトトレキサート投与群において顕著である。

提案手法

• DAS28スコアと競合リスク（有効性不全、有害事象、管理的要因）による脱落までの時間の共同モデリングにベイジアン階層フレームワークを用いる。
• DAS28スコアが個別に異なる変化点を境に二つの線形トレンドを示す縦断的ランダム変化点モデルを採用し、早期の改善とその後の安定化を捉える。
• 脱落までの時間にログノーマルハザードモデルを用い、縦断的および生存時間成分を結びつける共通のランダム効果を組み込む。
• 選択モデル構造を採用し、脱落ハザードが潜在的縦断的アウトカム（例えば、脱落時の疾患活動、ベースライン、または変化点前後トレンド）に依存することをモデル化する。
• MCMCにギブスサンプリングを用いて後方分布を推定し、収束性はトレースプロット、自己相関、潜在的スケール縮小率を用いて評価する。
• Deviance Information Criterion (DIC) を用いて最良のフィットモデルを選択し、すべてのトレジャクトリーパラメータ（αi, β1i, β2i）を共有するモデル6が最適とされた。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 治療の有効性不全や有害事象による情報付き脱落が、縦断的DAS28データにおける治療効果推定にどのようにバイアスをもたらすか？
• RQ2 TEMPO治験において、DAS28トレースと競合リスクによる脱落の共同ダイナミクスを最もよく捉えるモデル仕様は何か？
• RQ3 DAS28スコアと脱落までの時間を連結する共同モデリングアプローチは、個別解析に比べて治療効果推定の信頼性を向上させるか？
• RQ4 潜在的縦断的プロセス（例：ベースラインDAS28、変化点トレンド）への脱落依存性に関する異なる仮定が、モデルのフィットと推論にどのように影響するか？
• RQ5 ベイジアンランダム変化点モデルは、非線形なDAS28スコアの改善パターンを効果的に捉えつつ、競合リスクによる脱落を適切に補正できるか？

主な発見

• すべてのトレジャクトリーパラメータ（αi, β1i, β2i）を縦断的および脱落モデル間で共有するモデル6が、最小のDIC（391.04）を達成し、データへのフィットが最良であった。
• 個別解析（モデル1）は、情報付き脱落率が最も高かったメトトレキサート群（18.4%）において治療効果を過大評価していた。これは、エタネラプセン投与群（17.5%）とコンビナショントリートメント群（5.6%）と比較して顕著であった。
• 共同モデルでは、有効性不全による脱落が、ベースライン疾患活動（αi）よりも、早期の疾患活動反応（β1i）とより強く関連していた。これは、早期反応が脱落リスクを予測する要因であることを示唆している。
• 特に脱落率の高い治療群において、共同モデル（モデル6）は個別解析よりもより慎重で信頼性の高い治療効果推定をもたらした。
• 全6つのモデルで収束と混合性が達成され、自己相関と有効サンプルサイズが妥当であったため、MCMCサンプリングの安定性が確認された。
• モデル6の集団レベルの曲線（破線）は、メトトレキサート群のトレースが、モデル1（実線）に比べてより現実的で楽観的でない推移を示しており、共同モデリングによるバイアス是正の効果が顕著に表れている。