[論文レビュー] A Bayesian Zero-Inflated Negative Binomial Regression Model for the Integrative Analysis of Microbiome Data

Shuang Jiang, Guanghua Xiao+3 more|arXiv (Cornell University)|Dec 23, 2018

Gut microbiota and health被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、メタボリズムやホスト因子などの共変量との関連を同時に同定し、定量する、新しいベイジアンゼロインflatedネガティブバイノミアル（ZINB）回帰モデルを提案する。スパイクアンドスラブ事前分布を用いた階層的混合モデルにより、過分散、ゼロ過剰、共変量効果を統合的に扱うことで、メタゲノム統合解析において検出力と生物学的解釈可能性を向上させた。実際に、ビフィドバクテリウムと免疫療法効果の改善を結びつける実データセットでその有効性が示された。

ABSTRACT

Microbiome `omics approaches can reveal intriguing relationships between the human microbiome and certain disease states. Along with the identification of specific bacteria taxa associated with diseases, recent scientific advancements provide mounting evidence that metabolism, genetics and environmental factors can all modulate these microbial effects. However, the current methods for integrating microbiome data and other covariates are severely lacking. Hence, we present an integrative Bayesian zero-inflated negative binomial regression model that can both distinguish differentially abundant taxa with distinct phenotypes and quantify covariate-taxa effects. Our model demonstrates good performance using simulated data. Furthermore, we successfully integrated microbiome taxonomies and metabolomics in two real microbiome datasets to provide biologically interpretable findings. In all, we proposed a novel integrative Bayesian regression model that features bacterial differential abundance analysis and microbiome-covariate effects quantifications, which makes it suitable for general microbiome studies.

研究の動機と目的

• 高スループットシーケンシングデータにおいて、同時に差別的豊度の微生物群集を同定し、メタゲノム-共変量関連性を定量化する統計的手法の不足に対処すること。
• メタゲノムカウントデータに一般的に見られる過分散とゼロ過剰を、ゼロインフレートドネガティブバイノミアルフレームワークを用いてモデル化すること。
• 代謝物、抗生物質、ホスト遺伝子などの複数の共変量を統合的に統合する回帰モデルとしての統一的枠組みを構築すること。
• スパイクアンドスラブ事前分布を用いたベイジアン特徴選択により、統計的パワーの向上と誤発見率の低減を実現すること。
• メラノーマや炎症性腸疾患などの複雑な疾患におけるホスト-マイクロバイオーム相互作用の、生物学的に解釈可能なシステムレベルの知見を可能にすること。

提案手法

• モデルは、過剰なゼロと過分散を扱うために、ゼロにおけるデルタ関数とネガティブバイノミアル分布の混合モデルを用いる。
• ZINB分布の平均をモデル化するため、対数線形回帰構造を採用し、グループ効果、共変量効果、シーケンシング深度のオフセット項を組み込む。
• 特徴（微生物群集）にスパイクアンドスラブ事前分布を適用し、ベイジアン特徴選択を実施することで、差別的豊度の微生物群集と有意な共変量-群集関連性の両方を同定可能にする。
• 事後推定には、ギブスサンプリングに基づくMCMCアルゴリズムを用い、モデルパラメータの推定と各特徴の事後確率の計算を実施する。
• 高次元メタゲノムデータにおける多重検定の制御のため、ベイジアン誤発見率（FDR）を計算する。
• 複数の表現型群を扱えるようにモデルを拡張し、一貫した正規化と推論手順を維持しながら、グループ固有のパラメータを許容する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 統一された統計モデルは、複数の表現型群にわたる差別的豊度の微生物群集を同時に同定し、代謝物や遺伝子などのホスト共変量との関連を定量化できるか？
• RQ2 ゼロインフレーションと過分散を組み込むことで、標準的なポisson分布やネガティブバイノミアルモデルと比較して、メタゲノムカウントデータにおける差別的豊度検出の正確性がどの程度向上するか？
• RQ3 スパイクアンドスラブ事前分布を用いたベイジアン特徴選択は、統合的メタゲノム解析における統計的パワーと誤発見率の低減にどの程度寄与するか？
• RQ4 本モデルは、実世界のメタゲノムデータセットにおいて、特定の群集と臨床的・分子的共変量との生物学的に意味のある関連を解明できるか？
• RQ5 メタボロミクスデータと統合した場合、本モデルは、ビフィドバクテリウムがメラノーマ免疫療法反応に寄与するという既知の生物学的関係をどの程度頑健に検出できるか？

主な発見

• 本モデルは、転移性メラノーマコhortにおいて、ビフィドバクテリウムを応答者に富む群集として正確に同定した。特に、2-オキソアルギニンや2-ヒドロキシパルミトエートといったがん原性代謝物と強い負の相関関係を示し、先行研究の結果を支持した。
• シミュレーションデータにおいて、本モデルは、特にゼロ過剰と過分散が強い状況下でも、既存手法に比べて差別的豊度の微生物群集と共変量-群集関連性の検出性能に優れた。
• ベイジアン事後確率とFDR制御により、系統的制約を課さずに生物学的に関連する特徴を信頼性高く同定でき、結果は同じ系統的系統内に集約された解釈可能なクラスタを形成した。
• 効率的なMCMCアルゴリズムにより、2つの実際のMSSデータセットの解析が数分で完了し、高速な事後推定が可能であった。
• 本モデルは、脂肪酸代謝物の抑制ががん原性シグナル伝達と関連していることなど、微生物群集と代謝物との新たな関連性を明らかにした。これは、免疫療法反応の潜在的メカニズムを示唆する。
• 本フレームワークは複数の表現型群に拡張可能であり、染色体クロマチン可動性や遺伝子調節などのホストオミクスに及ぼす微生物効果をモデル化するのにも応用可能であり、双方向のシステム生物学的解析を可能にする。