[論文レビュー] A biophysical model explains the spontaneous bursting behavior in the developing retina

Dora Karvouniari, Lionel Gil+4 more|arXiv (Cornell University)|Nov 25, 2017

Photoreceptor and optogenetics research被引用数 6

ひとこと要約

本論文は、発達期網膜における第II期網膜波の間、星芒状アマクリン細胞（SACs）の自発的バースト活動を説明する生物学的根拠に基づいた数学的モデルを提示する。電位依存性カルシウムおよびカリウムチャネルに加え、カルシウムに依存する遅い後超極化（sAHP）を統合することで、ノイズが鞍節点分岐に近接して引き起こす内在的分岐ダイナミクスが、周期的なバーストを生成することを明らかにした。特に、カリウムチャネルの役割と発達的移行に関する予測を提示している。

ABSTRACT

During early development, waves of activity propagate across the retina and play a key role in the proper wiring of the early visual system. During the stage II these waves are triggered by a transient network of neurons, called Starburst Amacrine Cells (SACs), showing a bursting activity which disappears upon further maturation. While several models have attempted to reproduce retinal waves, none of them is able to mimic the rhythmic autonomous bursting of individual SACs and reveal how these cells change their intrinsic properties during development. Here, we introduce a mathematical model, grounded on biophysics, which enables us to reproduce the bursting activity of SACs and to propose a plausible, generic and robust, mechanism that generates it. The core parameters controlling repetitive firing are fast depolarizing $V$-gated calcium channels and hyperpolarizing $V$-gated potassium channels. The quiescent phase of bursting is controlled by a slow after hyperpolarization (sAHP), mediated by calcium-dependent potassium channels. Based on a bifurcation analysis we show how biophysical parameters, regulating calcium and potassium activity, control the spontaneously occurring fast oscillatory activity followed by long refractory periods in individual SACs. We make a testable experimental prediction on the role of voltage-dependent potassium channels on the excitability properties of SACs and on the evolution of this excitability along development. We also propose an explanation on how SACs can exhibit a large variability in their bursting periods, as observed experimentally within a SACs network as well as across different species, yet based on a simple, unique, mechanism. As we discuss, these observations at the cellular level have a deep impact on the retinal waves description.

研究の動機と目的

• 発達期網膜波第II期における未熟な星芒状アマクリン細胞（SACs）の自発的バースト活動の内在的メカニズムを説明すること。
• 特に電位依存性カルシウムおよびカリウムチャネルを含む生物学的パラメータが、SACsにおけるバーストと自己不活性化をどのように制御するかを特定すること。
• 種や実験的条件下でのバースト周期のばらつきを説明できる、検証可能な汎用的メカニズムを提供すること。
• SACsが成熟に伴いバースト能を失う理由を、イオンチャネルの電導度変化と結びつけて解明すること。
• 動的システム理論に基づいた、静止状態とバースト状態の間の遷移の分岐に基づく説明を提供すること。

提案手法

• ヒルディン・ハックスレー型の式を用いて、SAC膜ダイナミクスの詳細な生物学的モデルを構築した。
• バースト中の急速な去分極と再分極を駆動するため、迅速な電位依存性カルシウム（CaV）およびカリウム（KV）チャネルを組み込んだ。
• 細胞内カルシウムの蓄積によって制御される、カルシウム活性化カリウムチャネル（KCa）を用いて、遅い後超極化（sAHP）のモデル化を行った。
• 分岐解析を用いて、バーストの開始と終了を制御する重要なパラメータ遷移（例えば、鞍節点分岐およびホモクライン分岐）を同定した。
• 外部入力（ショットノイズなど）に依存せずに、ノイズ駆動ダイナミクスを用いて自発的なバースト状態への遷移をシミュレートした。
• 鄭他（2008, 2010）の実験データにモデルパラメータをキャリブレーションし、観察されたSAC膜電位トレースとの整合性を確保した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 未熟な星芒状アマクリン細胞が第II期網膜波の間、自発的かつ周期的にバーストする背後にある生物学的メカニズムは何か？
• RQ2 電位依存性カルシウムおよびカリウムチャネルに加え、カルシウム活性化カリウムチャネル（sAHP）が、どのようにバーストと自己不活性化を共同で生成するか？
• RQ3 SACsが成熟に伴いバースト能を失う理由は何か？その移行を引き起こす生物学的変化は何か？
• RQ4 1つの汎用的メカニズムが、種やネットワーク内でのバースト周期の広範なばらつきをどのように説明できるか？
• RQ5 電位依存性カリウムチャネルがSACの興奮性をどのように制御するか、そしてそのメカニズムを実験的に検証するにはどうすればよいか？

主な発見

• モデルは、内在的生物学的性質のみを用いて、未熟SACの自発的かつ周期的なバースト（高速振動に続く長時間の自己不活性期を伴う）を正確に再現した。
• バーストは、ノイズまたは微小な去分極変動によって誘発される鞍節点分岐によって開始され、静止状態から高速な反復的放電状態への遷移が生じる。
• 静止期は、カルシウム活性化カリウムチャネルによって媒介される遅い後超極化（sAHP）によって制御され、最終的にホモクライン分岐によって細胞が再び静止状態に戻る。
• モデルは、迅速な電位依存性カリウムチャネルがバースト持続時間と自己不活性期を制御するために極めて重要であると予測しており、実験的検証に向けた検証可能な仮説を提示している。
• モデルは、バースト周期の種やネットワーク内でのばらつきが、分岐点付近でのわずかな生物学的制約のあるパラメータの変動の結果であることを説明している。
• 従来のモデルとは異なり、本モデルは外部ノイズやネットワーク結合を必要とせず、孤立した細胞でも内在的分岐ダイナミクスにより自発的にバーストを示すことができる。