[論文レビュー] A biophysical model of cell evolution after cytotoxic treatments: damage, repair and cell response

Maxime Tomezak, Corinne Abbadie+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 21, 2015

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 65被引用数 8

ひとこと要約

本稿では、線entially放射線療法などの細胞毒性的処置下での細胞進化をシミュレートするエージェントベースの生物物理学的モデルを提示する。細胞周期ダイナミクス、DNA損傷（一本鎖および二本鎖切断）、修復機構、および化学物質の拡散を統合している。線形2次モデルを仮定せず、実験的生存曲線を再現するが、線量が増加するにつれて二本鎖切断修復確率が飽和することを明らかにし、グローバルなボランティア効果とローカルなボランティア効果の比較において、非照射細胞に顕著な増殖優位性が生じることを示している。

ABSTRACT

We present a theoretical agent-based model of cell evolution under the action of cytotoxic treatments, such as radioteraphy or chemoteraphy. The major features of cell cycle and proliferation, cell damage and repair, and chemical diffusion are included. Cell evolution is based on a discrete Markov chain, with cells stepping along a sequence of discrete internal states from 'normal' to 'inactive'. Probabilistic laws are introduced for each type of event a cell can undergo during its life cycle: duplication, arrest, apoptosis, senescence, damage, healing. We adjust the model parameters on a series of cell irradiation experiments, carried out in a clinical LINAC at 20 MV, in which the damage and repair kinetics of single- and double-strand breaks are followed. Two showcase applications of the model are then presented. In the first one, we reconstruct the cell survival curves from a number of published low- and high-dose irradiation experiments. We reobtain a very good description of the data without assuming the well-known linear-quadratic model, but instead including a variable DSB repair probability, which is found to spontaneously saturate with an exponential decay at increasingly high doses. As a second test, we attempt to simulate the two extreme possibilities of the so-called 'bystander' effect in radiotherapy: the 'local' effect versus a 'global' effect, respectively activated by the short-range or long-range diffusion of some factor, presumably secreted by the irradiated cells. Even with an oversimplified simulation, we could demonstrate a sizeable difference in the proliferation rate of non-irradiated cells, the proliferation acceleration being much larger for the global than the local effect, for relatively small fractions of irradiated cells in the colony.

研究の動機と目的

• 細胞毒性的処置（例：放射線療法）下での細胞進化を機械論的に解明するエージェントベースのモデルの構築を目的とする。
• 細胞周期の進行、DNA損傷（SSBおよびDSB）、修復ダイナミクスを、生物学的に根拠のある確率的ルールに基づいてシミュレートすること。
• 20 MV LINACを用いた高線量照射実験から得られた実験データを用いて、モデルのキャリブレーションを実施すること。
• 線形2次モデルに依存せずに、既に発表済みの細胞生存曲線を再現できるかどうかをモデルの能力としてテストすること。
• 短距離（ローカル）と長距離（グローバル）のボランティア効果が、非照射細胞の増殖に与える影響を調査すること。

提案手法

• 細胞は2次元正方形格子上に配置され、ダイヤモンド近接性トポロジーを持つステートマシンとしてモデル化され、『通常』から『非活性』へと至るマコフ連鎖を経て、内部状態を遷移させる。
• 細胞周期フェーズ（G1、S、G2、M）は24時間サイクルでシミュレートされ、細胞の増殖、停止、アポトーシス、老化は状態依存確率に従って発生する。
• 損傷と修復は確率的遷移としてモデル化される：照射により細胞はSSBおよびDSBを被傷し、線量に応じて変化する修復確率により修復可能である。
• 化学物質の拡散（例：シグナル因子）は同一格子上でシミュレートされ、拡散係数がボランティア効果の範囲を決定する。
• モデルのパラメータは、20 MVで照射したin vitro実験から得られたXRCC1（SSB）および53BP1（DSB）焦点の時間経過に伴う変化を測定した実験データを用いてキャリブレーションされる。
• 長時間スケール（数日から数十年）でのシステムの進化をシミュレートするために、時間前進型モンテカルロアルゴリズムが用いられる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 本モデルは、線形2次モデルを仮定せず、実験的細胞生存曲線を再現できるか？
• RQ2 線量が増加するにつれて、二本鎖切断修復確率はどのように変化するか？また、飽和する傾向を示すか？
• RQ3 ローカル（短距離）とグローバル（長距離）のボランティア効果が、非照射細胞の増殖速度に与える相対的影響は何か？
• RQ4 架空のボランティア因子の拡散範囲が、非照射細胞の代謝応答に与える影響は何か？
• RQ5 実験的キャリブレーションから得たモデルの修復確率パラメータが、自発的に生物学的に妥当な修復飽和挙動を示すか？

主な発見

• 本モデルは、線形2次モデルを仮定せず、低線量および高線量の実験的生存曲線を良好に再現し、実験データと整合性のあるフィットを達成した。
• 本モデルは、線量が増加するにつれて二本鎖切断修復確率が飽和することを明らかにした。これは指数関数的減衰に従うものであり、修復能力の生物学的に妥当な限界を示唆している。
• 照射された細胞の少数（5％）において、グローバルボランティア効果（長距離拡散）下ではローカルボランティア効果（短距離拡散）よりも非照射細胞の増殖率が顕著に高いことが示された。
• グローバルとローカルのボランティア効果における増殖加速の差は、単純化されたシミュレーションでも顕著であり、長距離シグナル伝達が組織レベルの応答により強い影響を及ぼす可能性を示唆している。
• 実験的SSBおよびDSB動態からキャリブレーションされたモデルの修復確率パラメータは、事前に仮定せずとも自然に飽和挙動を示し、以前の理論的提案を支持するものである。
• 本モデルは、単純な確率的ルールに従う個別細胞行動から、生存曲線やボランティア効果といった複雑な集団レベルの結果が自発的に生じることを示している。