[論文レビュー] A Common Gene Expression Signature Analysis Method for Multiple Types of Cancer

Yingcheng Sun, Xiangru Liang+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 28, 2019

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 30被引用数 4

ひとこと要約

本研究では、直腸（READ）、乳がん（BRCA）、大腸（COAD）の腺がんから得られたTCGAデータを用いて、複数のがん種にまたがる共通の遺伝子発現シグネチャーを特定するネットワークベースの手法を提案する。遺伝子共発現ネットワークと臨床的アウトカムを統合することで、がんの進行に関連する保存された生物学的メカニズムが明らかになり、がんを越えた診断法や治療法に応用可能な共通の分子経路の可能性が示唆される。

ABSTRACT

Mining gene expression profiles has proven valuable for identifying signatures serving as surrogates of cancer phenotypes. However, the similarities of such signatures across different cancer types have not been strong enough to conclude that they represent a universal biological mechanism shared among multiple cancer types. Here we describe a network-based approach that explores gene-to-gene connections in multiple cancer datasets while maximizing the overall association of the subnetwork with clinical outcomes. With the dataset of The Cancer Genome Atlas (TCGA), we studied the characteristics of common gene expression of three types of cancers: Rectum adenocarcinoma (READ), Breast invasive carcinoma (BRCA) and Colon adenocarcinoma (COAD). By analyzing several pairs of highly correlated genes after filtering and clustering work, we found that the co-expressed genes across multiple types of cancers point to particular biological mechanisms related to cancer cell progression , suggesting that they represent important attributes of cancer in need of being elucidated for potential applications in diagnostic, prognostic and therapeutic products applicable to multiple cancer types.

研究の動機と目的

• 複数のがん種にまたがる共通の遺伝子発現シグネチャーを同定し、それらが共有された生物学的メカニズムを反映している可能性を明らかにすること。
• 遺伝子間の共発現ネットワークにおける結合関係を活用することで、がん種ごとに一貫性のないシグネチャーという限界を克服すること。
• ネットワークのトポロジーと生存アウトカムを統合することで、臨床的に意味のある、強固な遺伝子シグネチャーの同定を改善すること。
• 異なるがん種で共発現する遺伝子が、がんの進行に関連する保存された経路を示しているかどうかを検討すること。
• 診断・予後予測・治療応用に応用可能な、複数のがん種に適用可能な手法を開発すること。

提案手法

• 複数のがんデータセットにおける遺伝子間相互作用をモデル化するネットワークベースのアプローチが用いられる。
• この手法は、サブネットワークと臨床的アウトカム（特に生存データ）との関連性を最大化する。
• READ、BRCA、COADのTCGA由来の遺伝子発現プロファイルを解析し、共発現する遺伝子ペアを同定する。
• フィルタリングおよびクラスタリング手法を用いて、がん種をまたいで高い相関を示す遺伝子ペアを抽出する。
• 共発現パターンに基づいてサブネットワークを構築し、臨床的妥当性について検証する。
• 多オミクスネットワークのトポロジーと生存アウトカムを統合することで、生物学的に意味のあるシグネチャーを優先順位付けする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝子共発現と臨床データのネットワーク統合を用いることで、複数のがん種にまたがる共通の遺伝子発現シグネチャーを同定できるか？
• RQ2 異なるがん種で共発現する遺伝子は、がんの進行に関連する共有された生物学的メカニズムを示しているか？
• RQ3 これらの共通シグネチャーが生存などの臨床的アウトカムとどの程度相関しているか？
• RQ4 統一された手法によって、診断や治療用途に適した強固な、がんを越えた遺伝子シグネチャーを同定できるか？
• RQ5 同定された共通の遺伝子発現シグネチャーに、どの特定の生物学的経路が豊富に含まれているか？

主な発見

• READ、BRCA、COADの間で、顕著に相関の高い遺伝子ペアが同定され、保存された共発現パターンが示された。
• 同定されたサブネットワーク内の共発現遺伝子は、がん細胞の進行メカニズムと有意に関連していた。
• ネットワークベースの手法により、サブネットワークと臨床的アウトカムが有意に結びつけられ、シグネチャーの信頼性が向上した。
• 生物学的経路解析により、共通シグネチャーががん関連プロセスに豊富に含まれていることが明らかになった。
• 研究結果から、複数のがん種に共通する分子メカニズムが関与している可能性が示唆され、がんを越えた応用が支持された。
• この手法は、多様ながん種に応用可能な普遍的なバイオマーカーを同定する可能性を示している。