[論文レビュー] A Constraint Solving Approach to Tropical Equilibration and Model Reduction

Sylvain Soliman, François Fages+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 24, 2014

Constraint Satisfaction and Optimization参考文献 7被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、再帰的制約を用いた制約解決アプローチを導入し、多項式動的システムにおけるトロピカルアンビリブレーションを体系的かつ自動的に計算することで、システム生物学におけるモデル簡略化を可能にする。従来の手法では取り扱いが困難であった非線形アンビリブレーション問題を効率的に解き、BioModels.netに収集された55のモデルのうち23例で完全なアンビリブレーションを達成し、平均計算時間は0.5秒未満であった。

ABSTRACT

Model reduction is a central topic in systems biology and dynamical systems theory, for reducing the complexity of detailed models, finding important parameters, and developing multi-scale models for instance. While perturbation theory is a standard mathematical tool to analyze the different time scales of a dynamical system, and decompose the system accordingly, tropical methods provide a simple algebraic framework to perform these analyses systematically in polynomial systems. The crux of these tropicalization methods is in the computation of tropical equilibrations. In this paper we show that constraint-based methods, using reified constraints for expressing the equilibration conditions, make it possible to numerically solve non-linear tropical equilibration problems, out of reach of standard computation methods. We illustrate this approach first with the reduction of simple biochemical mechanisms such as the Michaelis-Menten and Goldbeter-Koshland models, and second, with performance figures obtained on a large scale on the model repository exttt{biomodels.net}

研究の動機と目的

• 従来の代数的・数値的手法では困難である非線形多項式系におけるトロピカルアンビリブレーションの計算に取り組む。
• オーダー・オブ・マグニチュードのパrameterスケーリングを用いて、生化学的ネットワークにおける支配的反応項およびそのバランスペアを体系的に同定するフレームワークを構築する。
• 種の濃度のオーダーを計算することで、スロー不変多様体を定義する慢性的な変数を自動的に特定し、モデル簡略化を可能にする。
• 列挙を伴わずに複雑な非線形アンビリブレーション条件を扱えるよう、再帰的制約を用いて先行手法の限界を克服する。
• 大規模な生物学的モデルのリポジトリを用いてベンチマークを実施し、スケーラビリティと実用的適用性を評価する。

提案手法

• 反応速度定数と種の濃度を、εによるオーダー・オブ・マグニチュードスケーリングで表現する。ここで、k_j = k̄_j ε^γ_j および x_i = x̄_i ε^a_i と定義する。
• トロピカルアンビリブレーション条件を、同じ種 i に作用する反応 j と j' について、相反する stoichiometric 効果を持ち、かつ最小のオーダーを持つ場合に μ_j = μ_j' と定義する。
• 再帰的制約を用いて最小値 min(μ_j) が少なくとも2回以上達成されることを表現することで、アンビリブレーション問題を制約充足問題（CSP）として定式化する。
• SWI-Prolog の再帰的制約を用いて min(M, L, C) 制約を実装し、列挙を伴わずに境界の伝搬と最小値の出現回数のカウントを実現する。
• 大規模モデルにおけるタイムアウトを回避するため、初期ドメイン [-2,2] から出発し、2倍ずつ拡大する反復的ドメイン拡張と二分探索を組み合わせる。
• 得られたアンビリブレーション解を用いて、速い変数と遅い変数を特定し、その後のモデル簡略化として、速いサイクルのプルーニングとプールリングを実行する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 標準的な代数的・数値的手法では取り扱いが困難な非線形トロピカルアンビリブレーション問題を、制約ベースの手法が効率的に解けるか。
• RQ2 再帰的制約の使用は、多様な生化学的モデルにおけるトロピカルアンビリブレーションの組合せ的複雑性をどれほど的確に捉えられるか。
• RQ3 大規模で収集済みの生物学的モデルリポジトリ（BioModels.net）に適用した場合、本手法のスケーラビリティとパフォーマンスはいかがなものか。
• RQ4 ドメイン拡張と二分探索戦略は、複雑なモデルにおけるアンビリブレーション計算の成功確率をどの程度向上させるか。
• RQ5 部分的または無限解集合が、システム生物学におけるモデル簡略化におけるトロピカルアンビリブレーションの実用的有用性にどのように影響を与えるか。

主な発見

• 制約解決アプローチにより、BioModels.net に収集された55の非自明な多項式モデルのうち23例で完全なトロピカルアンビリブレーションが成功裏に計算された。
• 成功したアンビリブレーションの平均計算時間は0.486秒で、最大値は2.803秒であった。これは、高い効率性を示している。
• 成功事例の23例中18例が無限解集合を示したが、その場合、変数間の線形関係が同定され、構造的未定義性（under-constraining）が示された。
• ドメインを [-32,32] を超えて拡張する必要があったのは、1つのモデル（BIOMD0000000002）のみであり、これは10^-16のコンpartiment体積に起因する極端なスケーリングのためであった。
• 反復的ドメイン拡張と二分探索を組み合わせることで、大規模モデルにおいて2桁の速度向上が達成された。
• アンビリブレーションの数は著しく変動した：BIOMD0000000122 では45個の異なるアンビリブレーション（合計291秒）を示したが、より単純なモデルでは7個以下であった。