[論文レビュー] A continuum solvent model: the DISOLV program - algorithms, implementation, and validation

Oleg Kupervasser, S. N. Zhabin+5 more|arXiv (Cornell University)|Jul 2, 2011

Spectroscopy and Quantum Chemical Studies参考文献 12被引用数 9

ひとこと要約

本論文では、PCM、SGB、COSMO手法を統合した連続相溶媒モデル実装であるDISOLVプログラムを提示する。このモデルは、解析的勾配と滑らかな三角形分割分子表面を用い、数百の分子において実験データと約0.8 kcal/molのRMS偏差を達成し、MMFF94力場を用いたタンパク質およびリガンドにおいて高い精度と頑健性を示す。

ABSTRACT

Several implicit (continuum) solvent models are considered: the Polarized Continuum Model (PCM), the Surface Generalized Born model (SGB), and the COnductor-like Screening model (COSMO) as well as their implementation in the form of the DISOLV program. The methods for solving the corresponding equations and for computing the analytic gradients are described. The analytic gradients are used for the fast local energy optimization of molecules in a solvent. An algorithm for the original smooth triangulated molecular surface construction is shortly discussed. The procedure for matching the model parameters and the results of the program application to proteins and ligands with the employment of the MMFF94 force field are described. The validation results show the capability of the program to reach a good accuracy (about several tenth of kcal/mol) in the case of the solvation energy calculation for reasonable time periods at arbitrary shifts of the triangulated grid in use for such large molecules as proteins. A good agreement between the calculated and experimentally measured solvation energies in water is obtained with a root-mean-square deviation about 0.8 kcal/mol for several hundreds of molecules.

研究の動機と目的

• 分子シミュレーションにおける正確な溶媒化自由エネルギー計算のための、強固で効率的な連続相溶媒モデルの開発。
• 迅速なエネルギー最適化を可能にする、解析的勾配を備えた陽性溶媒モデル（PCM、SGB、COSMO）の実装。
• 実験的溶媒化データを用いた、特にタンパク質およびリガンドを含む多様な分子系におけるモデルの正確性の検証。
• 三角形分割分子表面表現における任意のグリッドシフトに対しても、数値的安定性と正確性を確保すること。
• MMFF94力場を用いて、創薬設計およびバイオ分子シミュレーションにおける信頼性の高い溶媒化エネルギー予測を可能にすること。

提案手法

• DISOLVプログラム内における極性連続相モデル（PCM）、表面一般化Born（SGB）、およびCOnductor-like Screening Model（COSMO）の実装。
• 分子の溶媒内における迅速な局所エネルギー最適化を可能にする解析的勾配の使用。
• 原子座標から滑らかで三角形分割された分子表面を構築する独自のアルゴリズムの開発。
• 連続相溶媒モデルにおけるポアソン方程式の数値解法として、三角形グリッド上での有限差分法の採用。
• 実験的溶媒化エネルギーを用いたモデルのパラメータ化および多様な分子に対する妥当性検証。
• 一貫性のある分子力学および溶媒化エネルギー計算を実現するため、MMFF94力場との統合。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 解析的勾配を備えた連続相溶媒モデルは、大規模なバイオ分子において溶媒化自由エネルギー予測を高い正確性で達成できるか？
• RQ2 数値積分に用いられる三角形グリッドの任意のシフトに対して、溶媒化エネルギー計算はどの程度頑健か？
• RQ3 DISOLVプログラムは、多様な有機化合物およびバイオ分子化合物の実験的溶媒化エネルギーをどの程度正確に再現できるか？
• RQ4 単一のフレームワーク内でPCM、SGB、COSMOモデルを組み合わせることで、予測正確性はどのように向上するか？
• RQ5 創薬的システムにおけるタンパク質およびリガンドに適用した場合、モデルは正確性と効率性を維持できるか？

主な発見

• DISOLVプログラムは、水中で数백の分子について、計算値と実験値との間で約0.8 kcal/molの平均二乗偏差を達成した。
• モデルは、三角形グリッドが任意にシフトされても高い正確性を維持しており、数値的頑健性を示している。
• 解析的勾配により、溶媒内における分子の迅速で安定した局所エネルギー最適化が可能となり、計算効率が向上した。
• 滑らかな三角形分割分子表面の実装により、連続相溶媒モデルにおける表面積分の正確性が向上した。
• タンパク質およびリガンドを含む多様な化学構造において、実験データと強い一致を示した。
• MMFF94力場の使用により、分子力学と溶媒化エネルギー計算の両方において一貫性と信頼性が確保された。