[論文レビュー] A Deep Embedded Refined Clustering Approach for Breast Cancer Distinction based on DNA Methylation

del Amor Rocío, Adrián Colomer+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 18, 2021

Epigenetics and DNA Methylation参考文献 24被引用数 5

ひとこと要約

本論文では、DNAメチル化データを用いた乳がん鑑別を目的として、次元削減と分類を統合的に最適化するディープ埋め込み精細クラスタリング手法を提案する。特徴抽出にオートエンコーダーを採用し、ソフトアサインメントクラスタリング損失を適用することで、137サンプルにおいて99.27％の教師なしクラスタリング精度を達成し、精度および誤差率の両面で最先端手法を上回った。

ABSTRACT

Epigenetic alterations have an important role in the development of several types of cancer. Epigenetic studies generate a large amount of data, which makes it essential to develop novel models capable of dealing with large-scale data. In this work, we propose a deep embedded refined clustering method for breast cancer differentiation based on DNA methylation. In concrete, the deep learning system presented here uses the levels of CpG island methylation between 0 and 1. The proposed approach is composed of two main stages. The first stage consists in the dimensionality reduction of the methylation data based on an autoencoder. The second stage is a clustering algorithm based on the soft-assignment of the latent space provided by the autoencoder. The whole method is optimized through a weighted loss function composed of two terms: reconstruction and classification terms. To the best of the authors' knowledge, no previous studies have focused on the dimensionality reduction algorithms linked to classification trained end-to-end for DNA methylation analysis. The proposed method achieves an unsupervised clustering accuracy of 0.9927 and an error rate (%) of 0.73 on 137 breast tissue samples. After a second test of the deep-learning-based method using a different methylation database, an accuracy of 0.9343 and an error rate (%) of 6.57 on 45 breast tissue samples is obtained. Based on these results, the proposed algorithm outperforms other state-of-the-art methods evaluated under the same conditions for breast cancer classification based on DNA methylation data.

研究の動機と目的

• 乳がん分類における高次元・小標本サイズのDNAメチル化データの課題に対処すること。
• 次元削減とクラスタリングを統合的に最適化するエンドツーエンドのディープラーニングフレームワークを構築すること。
• 従来の手法（PCA や NMF）が非正規分布データを処理できないこと、または標本数に制限を受けることによる特徴削減の限界を克服すること。
• GSE50220における外部検証を含め、独立したメチル化データセットへの一般化可能性を実証すること。
• 診断に必要なCpG部位数を大幅に削減可能であり、臨床応用におけるコストおよび時間の低減を可能にすること。

提案手法

• 本手法は、27,578個のCpG部位からなるDNAメチル化データの次元を、10次元の潜在空間にまで低次元化するためのディープオートエンコーダーを用いる。
• 潜在空間は、学習された表現に基づいてサンプルをがんまたは非がんクラスに割り当てるソフトアサインメントクラスタリングアルゴリズムの入力として使用される。
• オートエンコーダーの再構成損失とクラスタリングの分類損失を組み合わせた重み付き損失関数を用いて、エンドツーエンドでモデルを訓練する。
• クラスタリング部は、クラスタ分離性を向上させ、誤分類を低減するための精緻なソフトアサインメント戦略を採用する。
• バックプロパゲーションを用いた最適化により、低次元特徴と分類境界の共同学習が可能となる。
• 標本数に依存しないNMFの制限を回避するため、深層オートエンコーダーを用いることで、標本数に関係なくデータを低次元空間に圧縮可能となる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 乳がんのDNAメチル化データに対して、エンドツーエンドで次元削減と分類を最適化するディープ埋め込みクラスタリングフレームワークは実現可能か？
• RQ2 DNN-SOM や NMFベースのモデルといった最先端手法と比較して、本手法の精度および誤差率はどのように異なるか？
• RQ3 GSE50220 などの独立したメチル化データセットにおいて、再トレーニングなしに本モデルは一般化可能か？
• RQ4 本手法は、CpG部位数を著しく削減しても高い分類精度を達成可能であり、コスト効率の良い臨床スクリーニングを可能にするか？
• RQ5 次元削減と分類のエンドツーエンド最適化は、次元削減とクラスタリングを逐次処理する手法と比較して、性能向上にどの程度寄与するか？

主な発見

• GSE32393データセットの137例の乳がん組織サンプルにおいて、本手法は教師なしクラスタリング精度99.27％、誤差率0.73％を達成した。
• 独立した外部データセット（GSE50220）において、45サンプルで93.43％の精度と6.57％の誤差率を達成し、本手法の頑健性と一般化性能を確認した。
• DNN-SOMアプローチ（誤差率2.94％）と比較して、本手法はがんサンプルを1例誤分類にとどめた一方で、ベースラインは4例を誤分類していた。
• 元の27,578個のCpG部位は10次元の潜在空間に圧縮され、次元削減率は99.9637％に達した。
• NMFベースの手法は、列分割の必要性と、標本サイズに近いレベルに特徴を削減した際の過学習の問題により、性能に制限を受けるのに対し、本手法は優れた性能を示した。
• 再構成と分類のエンドツーエンド最適化により、次元削減とクラスタリングを逐次処理する手法と比較して、特徴学習と分類性能が向上することが示された。