[論文レビュー] A dynamic p53-mdm2 model with delay kernel

Florin George Horhat, Mihaela Neamţu+1 more|ArXiv.org|Aug 22, 2006

Cancer-related Molecular Pathways参考文献 11被引用数 3

ひとこと要約

本稿は、DNA損傷に対する応答としての周期的ダイナミクスを研究するために、分散遅れと弱いカーネル関数を用いたp53-Mdm2フィードバックループの遅れ微分方程式モデルを開発する。ホップ分岐解析を用いて、遅れパラメータに応じて不安定または安定な周期的振動を示すサブクリティカルホップ分岐が生じることを示し、哺乳動物細胞で実験的に観察されたp53の周期的振動をより洗練された動的説明で解明する。

ABSTRACT

Specific activator and repressor transcription factors which bind to specific regulator DNA sequences, play an important role in gene activity control. Interactions between genes coding such transcripion factors should explain the different stable or sometimes oscillatory gene activities characteristic for different tissues. In this paper, the dynamic P53-Mdm2 interaction model with distributed delays and weak kernel, is investigated. Choosing the delay or the kernel's coefficient as a bifurcation parameter, we study the direction and stability of the bifurcating periodic solutions. Some numerical examples are finally given for justifying the theoretical results.

研究の動機と目的

• より生物学的に現実的なダイナミクスを得るため、分散遅れと弱いカーネル関数を用いてp53-Mdm2フィードバックループをモデル化すること。
• ホップ分岐解析を用いて、系が周期的挙動を示す条件を調査すること。
• 遅れまたはカーネルパラメータを変化させることで、分岐する周期的解の方向、安定性、周期を特定すること。
• 生物学的に妥当なパラメータ値を用いた数値シミュレーションにより理論的結果を検証すること。
• 離散的遅れモデルに代えて、分散遅れと滑らかなカーネル関数を組み込むことで、先行研究を改善すること。

提案手法

• 分散遅れを用いたp53およびMdm2のmRNAおよびタンパク質濃度の遅れ微分方程式（DDE）系を定式化する。
• 弱いカーネル関数 $ k_i(s) = \frac{q^{p+1}_i}{p!} s^p e^{-q_i s} $ を用い、$ p=0 $ の場合に弱いカーネルとし、分散時間遅れを許容する。
• 遅れ $ \tau $ やカーネル係数 $ q $ を分岐パラメータとして扱い、均衡状態の局所的安定性を解析し、ホップ分岐の条件を同定する。
• 中心多様体理論および正準形法（ハッサードの方法）を用いて、分岐する周期的解の方向、安定性、周期を計算する。
• 系のパラメータと遅れに基づいて、主要な分岐量 $ \mu_2 $, $ \beta_2 $, および $ T_2 $ の明示的表現を導出する。
• 生物学的に妥当なパラメータを用いてMaple 9.5で数値シミュレーションを実施し、波形および位相図を可視化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 分散遅れを用いたp53-Mdm2系が、どのような条件下でホップ分岐を示すか？
• RQ2 遅れカーネルの選択（弱いカーネル対離散的遅れ）が、周期的解の安定性および性質にどのように影響するか？
• RQ3 分岐する周期的解の方向（上位臨界／サブクリティカル）および安定性（安定／不安定）を決定するのは何か？
• RQ4 遅れパラメータの変化に伴い、振動の周期はどのように変化するか？
• RQ5 本モデルは、以前の離散的遅れモデルよりも、実験的に観察されたp53の周期的振動をより正確に再現できるか？

主な発見

• 離散的遅れモデル（$ \tau_2 = 3 $）において、$ \tau_0 = 9.54 $ でサブクリティカルホップ分岐が発生し、$ \mu_2 = -0.420 $ である。これは、$ \tau > \tau_0 $ の範囲で分岐解が存在することを示している。
• 周期的解は軌道的に不安定である（$ \beta_2 = 0.280 $）が、遅れが臨界値を超えて増加するにつれて周期が増加する（$ T_2 = 0.0005 $）。
• 弱いカーネルモデル（$ q_2 = 0.5 $）では、ホップ分岐がサブクリティカル（$ \mu_2 = -0.599 $）であり、周期的解は軌道的に安定である（$ \beta_2 = -0.748 $）。$ \tau_1 > 32.37 $ の範囲で周期は増加する（$ T_2 = 0.180 $）。
• 本モデルは、DNA損傷に対する応答としてのp53ダイナミクスの実験的観察と整合する周期的挙動を的確に再現している。
• 分散遅れと弱いカーネルの組み合わせにより、より滑らかなダイナミクスと生物学的により現実的な周期的挙動が得られ、離散的遅れモデルに比べて優れている。
• 数値シミュレーションにより理論的予測が確認され、p53およびMdm2タンパク質濃度に持続的な周期的振動が観察され、特徴的な波形および位相平面パターンが得られた。