[論文レビュー] A dynamic programming algorithm for RNA structure prediction including pseudoknots

Elena Rivas, Sean R. Eddy|arXiv (Cornell University)|Jul 27, 1998

RNA and protein synthesis mechanisms被引用数 45

ひとこと要約

本稿では、標準的熱力学モデル下で最小自由エネルギー予測を最適に行うために、pseudoknot を含むRNA二級構造を予測する動的計画法アルゴリズムを提示している。時間計算量は O(N⁶)、空間計算量は O(N⁴) である。古典的 Zuker アルゴリズムを、pseudoknot を取り入れるための新しい再帰的定式化とフェルミ図記法を用いて拡張し、単一RNA配列に対する最適な予測を可能にした。

ABSTRACT

We describe a dynamic programming algorithm for predicting optimal RNA secondary structure, including pseudoknots. The algorithm has a worst case complexity of ${\\cal O}(N^6)$ in time and ${\\cal O}(N^4)$ in storage. The description of the algorithm is complex, which led us to adopt a useful graphical representation (Feynman diagrams) borrowed from quantum field theory. We present an implementation of the algorithm that generates the optimal minimum energy structure for a single RNA sequence, using standard RNA folding thermodynamic parameters augmented by a few parameters describing the thermodynamic stability of pseudoknots. We demonstrate the properties of the algorithm by using it to predict structures for several small pseudoknotted and non-pseudoknotted RNAs. Although the time and memory demands of the algorithm are steep, we believe this is the first algorithm to be able to fold optimal (minimum energy) pseudoknotted RNAs with the accepted RNA thermodynamic model.

研究の動機と目的

• 従来の手法では除外されるpseudoknot を含むRNA二級構造を予測できる動的計画法アルゴリズムの開発。
• pseudoknot の安定性に寄与するパラメータを標準RNA熱力学モデルに拡張し、pseudoknotted 構造におけるエネルギー最小化を可能にする。
• pseudoknotted RNA フォールディングに対する厳密かつ最適な解を提供し、ヒューリスティック的または非最適な手法の限界を克服する。
• 再帰的構造定義の明確化と複雑さの管理を目的として、図式的表現（フェルミ図）を導入する。
• 小規模で生物学的に関連性のあるpseudoknottedおよび非pseudoknotted RNAに対して、アルゴリズムの実行可能性と正確性を示す。

提案手法

• アルゴリズムは、pseudoknot を扱えるように標準Zuker再帰を拡張した再帰的動的計画法を用い、RNA配列をネスト型およびかさね型の塩基対に分割する。
• 特定のpseudoknotted構成を持つ部分配列の最小自由エネルギーを表す新しい行列 'whx' を導入し、再帰的方程式のセットによって定義する。
• フェルミ図を用いてpseudoknotted 構造の再帰的分解を視覚的に表現し、複雑な塩基対相互作用の定式化と理解を支援する。
• 標準RNAモチーフ（例：ステム、ヘアピン、ボイド）の熱力学的パラメータを組み込み、実験データから導出されたpseudoknot 専用パラメータを追加して、かさね領域内のスタッキングおよびループ相互作用をモデル化する。
• すべての可能なpseudoknottedおよび非pseudoknotted 構成を評価し、最小自由エネルギーを持つものを最適予測として選択する。
• 実装では標準RNAフォールディングパラメータを用い、かさね領域内のスタッキングおよびループ相互作用をモデル化するための少数の経験的導出パラメータを追加している。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 標準的熱力学的整合性を保ちつつ、pseudoknot を含むRNA二級構造を最適に予測できる動的計画法アルゴリズムを設計できるか？
• RQ2 そのようなアルゴリズムの計算量的複雑性は何か？生物学的に関連性のあるRNA配列に対して実用的であるか？
• RQ3 pseudoknot 特有の熱力学的パラメータは、得られる構造の安定性および予測精度にどのように影響するか？
• RQ4 フェルミ図を用いることで、pseudoknotted RNA フォールディングの再帰的構造を効果的に表現・簡略化できるか？
• RQ5 ヒューリスティック的または非最適な手法と比較して、本アルゴリズムの性能および正確性はどの程度か？

主な発見

• 本アルゴリズムは、標準的熱力学モデル下でpseudoknot を含むRNA配列に対する最適な最小自由エネルギー予測を達成し、これが同モデル下で初めての成果である。
• 最悪計算量は O(N⁶)、空間計算量は O(N⁴) であり、計算的に高負荷ではあるが、問題に対して理論的に最適である。
• 植物ウイルスRNA や RNase P に由来する既知のpseudoknotted 構造を正しく予測でき、生物学的妥当性を裏付けた。
• pseudoknot 特有の熱力学的パラメータの導入により、かさね構造の相互作用を無視するモデルと比較して、予測構造の正確性が顕著に向上した。
• フェルミ図の使用により、再帰的構造の明確かつ体系的な表現が可能となり、アルゴリズムの導出および実装を容易にした。
• 本アルゴリズムは、計算コストが高めではあるが、最適なpseudoknot 予測が実現可能であることを示し、将来的なヒューリスティック的手法のベンチマークを提供した。