[論文レビュー] A globally attractive cycle driven by sequential bifurcations containing ghost effects in a 3-node yeast cell cycle model

Fangting Li, Mingyang Hu+4 more|arXiv (Cornell University)|Dec 18, 2013

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 30被引用数 4

ひとこと要約

本研究は、『ゴースト効果』を伴う鞍節・分岐によって駆動される、全般的なロバストネスと逐次的段階的遷移を示す、芽生え酵母の細胞周期の3ノード簡略化モデルを提案する。ゴースト効果は、イベントの持続時間を延長し、状態空間およびパrameter空間におけるモジュラリティを可能にし、摂動に対しても安定的かつ不可逆的なDNA複製およびミトーシスへの進行を保証する。

ABSTRACT

Yeast cells produce daughter cells through a DNA replication and mitosis cycle associated with checkpoints and governed by the cell cycle regulatory network. To ensure genome stability and genetic information inheritance, this regulatory network must be dynamically robust against various fluctuations. Here we construct a simplified cell cycle model for a budding yeast to investigate the underlying mechanism that ensures robustness in this process containing sequential tasks (DNA replication and mitosis). We first establish a three-variable model and select a parameter set that qualitatively describes the yeast cell cycle process. Then, through nonlinear dynamic analysis, we demonstrate that the yeast cell cycle process is an excitable system driven by a sequence of saddle-node bifurcations with ghost effects. We further show that the yeast cell cycle trajectory is globally attractive with modularity in both state and parameter space, while the convergent manifold provides a suitable control state for cell cycle checkpoints. These results not only highlight a regulatory mechanism for executing successive cell cycle processes, but also provide a possible strategy for the synthetic network design of sequential-task processes.

研究の動機と目的

• 芽生え酵母の細胞周期において、DNA複製およびミトーシスの信頼性の高い逐次的実行を可能にするダイナミクス的メカニズムを理解すること。
• 内因的フラクチュエーションおよびパrameterの変動に対して、制御ネットワークがどのように安定性を維持するかを調査すること。
• 動的システムの観点から、細胞周期チェックポイントの役割を検討すること。
• 合成ネットワークが逐次的な生物学的タスクを信頼性高く実行するための設計原理を同定すること。

提案手法

• 芽生え酵母の細胞周期における主要な調節因子（G1/S、前期M、後期M）を表す、粗視化された3変数の動的モデルを構築する。
• 非線形動的解析を用いて、段階的遷移中に発生する鞍節・分岐およびそれに関連するゴースト効果を同定する。
• 摂動法を用いて、細胞周期の軌道に沿った局所的マンフォールド構造を分析する。
• 多様な初期条件からの軌道のシミュレーションを通じて、グローバルアトラクティビティをテストする。
• 異なる段階に跨るキネティクスパラメータを分離することで、パラメータ空間におけるモジュラリティを評価する。
• 収束マンフォールドをマッピングすることで、潜在的なチェックポイント制御点を同定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 酵母の細胞周期は、DNA複製やミトーシスといった逐次的段階を信頼性高く、不可逆的に進行させるために、どのようにして保証しているか？
• RQ2 パラメータの変動やノイズに対して、細胞周期のロバストネスを支えるダイナミクス的メカニズムは何か？
• RQ3 細胞周期チェックポイントは、制御ネットワークの非線形ダイナミクスの背後にある構造からどのように生じるか？
• RQ4 鞍節・分岐におけるゴースト効果が、イベントの持続時間およびモジュラリティにどの程度寄与しているか？
• RQ5 波状遷移『トランプ・ドミノ』モデルは、合成的逐次タスクネットワークの設計原理として一般化可能か？

主な発見

• 酵母の細胞周期は、ゴースト効果を伴う逐次的鞍節・分岐によって駆動される、発火性システムであり、各段階の持続時間を延長する。
• システムはグローバルアトラクティビティを示しており、すべての初期条件が同じ極限循環軌道に収束する。
• 軌道に沿った収束マンフォールドは、細胞周期チェックポイントの機能的状態に対応する。
• 状態空間およびパラメータ空間におけるモジュラリティのおかげで、1つの段階における小さな変化が、全体のサイクルダイナミクスを破壊することはない。
• 波状遷移『トランプ・ドミノ』モデルは、フィードバック駆動分岐を介した、逐次的イベントのロバストな制御を説明する。
• ゴースト効果は、長時間のイベント持続時間および段階間の動的分離を実現する十分なメカニズムを提供する。