[論文レビュー] A joint model of unpaired data from scRNA-seq and spatial transcriptomics for imputing missing gene expression measurements

Romain Lopez, Achille Nazaret+5 more|arXiv (Cornell University)|May 6, 2019

Single-cell and spatial transcriptomics被引用数 63

ひとこと要約

gimVI は、 unpaired scRNA-seq と空間転写データを統合して欠損遺伝子を推定する深層生成モデルで、変分推論と、制御可能なドメイン適応項を備えた適応的潜在空間を用いる。

ABSTRACT

Spatial studies of transcriptome provide biologists with gene expression maps of heterogeneous and complex tissues. However, most experimental protocols for spatial transcriptomics suffer from the need to select beforehand a small fraction of genes to be quantified over the entire transcriptome. Standard single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) is more prevalent, easier to implement and can in principle capture any gene but cannot recover the spatial location of the cells. In this manuscript, we focus on the problem of imputation of missing genes in spatial transcriptomic data based on (unpaired) standard scRNA-seq data from the same biological tissue. Building upon domain adaptation work, we propose gimVI, a deep generative model for the integration of spatial transcriptomic data and scRNA-seq data that can be used to impute missing genes. After describing our generative model and an inference procedure for it, we compare gimVI to alternative methods from computational biology or domain adaptation on real datasets and outperform Seurat Anchors, Liger and CORAL to impute held-out genes.

研究の動機と目的

• 共有潜在空間で scRNA-seq と空間転写データを統合し、欠損遺伝子の推定を可能にする。
• モダリティ間の技術特異的共変量シフトを説明する生成モデルを開発する。
• 推定値の不確実性を定量化する確率的枠組みを提供する。
• 実データセット上で既存手法（Liger、Seurat、CORAL、MAGAN）と gimVI を比較評価する。
• 推定品質が潜在空間の整合性と遺伝子の観測性にどう関連するかを探る。

提案手法

• scVI を、共有潜在変数 z とモダリティ特異変数で拡張し、シーケンス深さとプロトコル効果を捉える。
• 観測カウントを、z とノイズ変数に条件づけて、適切な分布（scRNA-seqには ZINB、空間データには Poisson/NB）でモデル化する。
• z,s から遺伝子頻度期待値をソフトマックス層を介してマップし、推定用の rho を得る。
• ガウス後方分布 q_phi(z, l | x,s) と q_psi(z | x',s) を用いた変分推定を行い、KL 正則化下限を最適化する。
• 潜在後方からサンプルし、domain adaptation 理論に基づいて対抗的損失で近似された H-発散を用いて counterfactual 表現を g_eta ネットワークで予測し、見えない遺伝子を推定する。
• 実データセット（mSMS、mPFC）上で、結合潜在空間統合指標（混合のエントロピー、k-NN の純度）と推定性能（Spearman rho）でベンチマークを行う。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ペアでない scRNA-seq と空間転写データを共通の潜在空間に埋め込み、欠損遺伝子の正確な推定を実現できるか。
• RQ2 gimVI はデータセットの統合品質と生物学的情報の保存のバランスを取れるか、推定値の不確実性を定量化できるか。
• RQ3 様々な空間モダリティに対して、gimVI の推定性能は Seurat、Liger、scVI、CORAL、MAGAN とどう比較されるか。
• RQ4 ドメイン適応パラメータ kappa の統合と推定性能への影響は何か。
• RQ5 組織コンテキストで推定結果が視覚化されたとき、保持していない遺伝子の推定は信頼性があり、空間的に一貫しているか。

主な発見

• gimVI はデータセット統合と生物学的信号の保持の間で有利なトレードオフを達成し、2つのデータセットペアにおいて統合指標で競合を上回る。
• 推定の際、gimVI は推定遺伝子の Spearman 相関を最先端手法より大幅に改善し、いくつかの設定で相対利益が substantial である。
• ドメイン適応パラメータ kappa を変化させると、いくつかのデータセットで kappa=0 および kappa=1 の双方を上回る推定を gimVI が得られる（kappa* の調整）。
• gimVI は不確定性を定量化した確率的推定を提供し、非生成的アプローチが点推定を提供するのとは異なる。
• 組織コンテキストで検討した場合、推定遺伝子は競合手法より空間的一貫性を示す（例: mSMS の Lamp5 例）。