[論文レビュー] A lipid-structured mathematical model of atherosclerosis with macrophage proliferation

Keith L Chambers, Michael G. Watson+1 more|arXiv (Cornell University)|May 10, 2022

Atherosclerosis and Cardiovascular Diseases被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、マクロファージの増殖を非局所的プロセスとして組み込み、細胞分裂時に娘細胞間に脂質を分配する、リピッド構造を持つ動脈硬化の数学的モデルを開発した。モデルは、増殖が脂質負荷をより多くのマクロファージに分散させることで壊死核心のサイズを小さくすることを示しており、リピッド分布のパターンを除いて、移入優位のプラークと比較してプラークの運命に質的差がないことを示している。

ABSTRACT

We extend the lipid-structured model for atherosclerotic plaque development of Ford et al. (2019) to account for macrophage proliferation. Proliferation is modelled as a non-local decrease in the lipid structural variable that is similar to the treatment of cell division in size-structured models (e.g. Efendiev et al. (2018)). Steady state analysis indicates that proliferation assists in reducing eventual necrotic core size and acts to spread the lipid load of the macrophage population amongst the cells. The relative contribution of plaque macrophages by proliferation and recruitment from the bloodstream is also examined. The model suggests that a more proliferative plaque differs from an equivalent (same lipid content and cell count) recruitment-dominant plaque only in the way lipid is distributed amongst the macrophages.

研究の動機と目的

• 動脈硬化プラーク発達においてマクロファージの増殖を忠実に表現する数学的モデルが不足しているという問題に取り組むこと。
• 脂肪変性細胞が分裂する場合の分類の曖昧さを解消するため、バイナリの脂肪変性細胞／マクロファージのカテゴリーではなく、脂質含量を構造的変数として追跡することにより、脂肪変性細胞を定義すること。
• マクロファージの増殖がプラークの組成、特に壊死核心形成と脂質分布に与える影響を調査すること。
• 増殖駆動型と移入駆動型のマクロファージ蓄積がプラーク進行と安定性に与える影響を比較すること。

提案手法

• 細胞内リピッド含量に基づいてマクロファージ集団を追跡する、リピッド構造付き偏微分方程式（PDE）モデルを用いる。
• マクロファージの増殖を、サイズ構造付き集団モデルにインspiredされた非局所的イベントとしてモデル化し、娘細胞間にリピッド含量を分配する。
• 分裂プロセスを表す非局所積分項を適用し、離散的脂肪変性細胞状態を必要とせずにリピッドを子孫に分割する。
• 定常状態解析とラプラス変換技術を用いて、細胞密度分布の解析的解を導出する。
• システムの簡略化と解析的取り扱いの可能性を高めるために、非次元化スキームを導入する。
• 漸近的および感度解析を用いて、増殖パラメータがプラーク結果に与える影響を検討する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 マクロファージの増殖は、動脈硬化プラークにおける壊死核心のサイズと組成にどのように影響するか？
• RQ2 増殖とモノサイト移入の両者がプラークマクロファージ集団ダイナミクスに果たす相対的寄与度は何か？
• RQ3 増殖駆動型と移入駆動型のプラークにおいて、マクロファージ間でのリピッド分布はどのように異なるか？
• RQ4 マクロファージの増殖は、プラークの安定性に対して、網羅的に保護的か有害な影響を及ぼすか？
• RQ5 増殖率とリピッド蓄積の変化が、プラークモデルの長期的平衡に与える影響は何か？

主な発見

• 増殖により、最終的な壊死核心サイズが、より多くのマクロファージに脂質負荷が分散されることで小さくなる。
• 本モデルは、増殖優位のプラークと移入優位のプラークが、マクロファージ間のリピッド分布の違いを除いて、全体的なプラークの運命に質的差がないことを示している。
• 定常状態解析により、増加する増殖が、より均等なリピッド分布と、1細胞あたりのピークリピッド含量の低下をもたらすことが確認された。
• 増殖率を他のプロセスと比較した際の割合を表すパラメータηは、増殖率の上昇に伴い、増殖細胞総数が増加するか減少するかを決定する。
• ラプラス変換を用いた解析的解により、定常状態におけるマクロファージ密度の解が導出され、リピッドレベルごとの細胞分布の正確な特徴づけが可能になった。
• 感度解析により、システムは特にプラーク発達の初期段階において、増殖率およびリピッド取り込み効率の変化に対して最も感受することが判明した。