[論文レビュー] A machine learning approach to drug repositioning based on drug expression profiles: Applications in psychiatry

Kai Zhao, Hon‐Cheong So|arXiv (Cornell University)|Jun 9, 2017

Computational Drug Discovery Methods被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、既存薬の遺伝子発現プロファイルを用いて、薬剤標的に関する事前知識がなくても、精神病的疾患に対する新しい適応症を予測する機械学習フレームワークを提案する。この手法は、特にSVMを含む複数の教師あり学習モデルを活用し、優れた性能を示し、統合的・臨床的根拠のある統合的再利用候補（統合的再利用候補）を統合的・臨床的根拠のある統合的再利用候補（統合的再利用候補）として特定する。

ABSTRACT

Development of new medications is a very lengthy and costly process. Finding novel indications for existing drugs, or drug repositioning, can serve as a useful strategy to shorten the development cycle. In this study, we present an approach to drug discovery or repositioning by predicting indication for a particular disease based on expression profiles of drugs, with a focus on applications in psychiatry. Drugs that are not originally indicated for the disease but with high predicted probabilities serve as good candidates for repurposing. This framework is widely applicable to any chemicals or drugs with expression profiles measured, even if the drug targets are unknown. It is also highly flexible as virtually any supervised learning algorithms can be used. We applied this approach to identify repositioning opportunities for schizophrenia as well as depression and anxiety disorders. We applied various state-of-the-art machine learning (ML) approaches for prediction, including deep neural networks, support vector machines (SVM), elastic net, random forest and gradient boosted machines. The performance of the five approaches did not differ substantially, with SVM slightly outperformed the others. However, methods with lower predictive accuracy can still reveal literature-supported candidates that are of different mechanisms of actions. As a further validation, we showed that the repositioning hits are enriched for psychiatric medications considered in clinical trials. Notably, many top repositioning hits are supported by previous preclinical or clinical studies. Finally, we propose that ML approaches may provide a new avenue to explore drug mechanisms via examining the variable importance of gene features.

研究の動機と目的

• 遺伝子発現プロファイルに基づく予測を用いて、精神科分野における既存薬の新しい治療的用途を同定することで、薬剤発見を加速すること。
• 任意の遺伝子発現プロファイルが測定可能な薬剤に適用可能な、柔軟で標的非依存のフレームワークを開発すること。
• 多様な機械学習モデルの、遺伝子発現プロファイルを用いた薬剤-疾患関連性予測における性能を評価すること。
• 予測された再利用候補を、既存の前臨床的および臨床的証拠と照合して検証すること。
• モデル予測における個々の遺伝子特徴の重要性を分析することで、薬剤作用の潜在的生物学的メカニズムを明らかにすること。

提案手法

• 薬剤の遺伝子発現プロファイルを教師あり機械学習モデルの入力特徴として用い、薬剤-疾患関連性を予測する。
• 最先端の5つの機械学習アルゴリズム（深層ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン（SVM）、エラスティックネット、ランダムフォレスト、勾配ブースティングマシン）を適用する。
• 既知の薬剤-疾患関連性を用いてモデルを学習させ、元来その疾患に対して承認がなかった薬剤の新しい適応症を予測する。
• 標準的な指標を用いてモデルの性能を評価し、SVMがわずかに優れた正確性を示した。
• 特徴の重要性分析を実施し、薬剤効果の背後にある潜在的生物学的メカニズムを検討する。
• 予測の妥当性を検証するため、精神科疾患臨床試験に登録済みの薬剤や、前臨床的・臨床的文献で裏付けられた薬剤における再利用ヒットの豊富さを評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 薬剤の遺伝子発現プロファイルは、高い正確性で精神病的疾患に対する新しい適応症を予測できるか？
• RQ2 遺伝子発現プロファイルを用いた薬剤-疾患関連性予測において、異なる機械学習モデルの性能はどのように比較できるか？
• RQ3 上位で予測された再利用候補は、既存の前臨床的または臨床的証拠によって裏付けられているか？
• RQ4 特徴の重要性分析によって示される生物学的根拠は、予測された薬剤-疾患関連性に妥当性があることを示唆しているか？
• RQ5 臨床試験で精神科疾患に使用中の薬剤群において、再利用ヒットは豊富に含まれているか？

主な発見

• 機械学習フレームワークは、薬剤の遺伝子発現プロファイルのみを用いて、既存薬の新しい精神的疾患適応症を効果的に予測した。
• サポートベクターマシン（SVM）は他のモデルと比較してわずかに優れた予測性能を示したが、全5手法間での差は限定的であった。
• 正確性が低いモデルですら、前臨床的または臨床的文献で裏付けられ、作用メカニズムが多様な再利用候補を同定した。
• 上位の再利用ヒットは、精神科疾患臨床試験に登録済みの薬剤群において顕著に豊富に含まれており、強力な翻訳的関連性を示した。
• 上位で予測された多くの薬剤-疾患関連性は、事前に前臨床的または臨床的研究で報告済みであり、モデルの予測力の妥当性を裏付けた。
• 特徴の重要性分析により、薬剤作用の潜在的生物学的インサイトが得られ、機械学習モデルが新しい生物学的経路の同定に役立つ可能性があることが示された。