[論文レビュー] A mathematical model of atherosclerosis development in thin blood vessels and its asymptotic approximation

Taras Mel’nyk|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2017

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 41被引用数 2

ひとこと要約

本稿は、最近の実験的知見に基づくマクロファージの異質性を組み込んだ、薄い動脈壁における動脈硬化の洗練された数学的モデルを提案する。薄い領域における漸近解析を用いて、複雑な3次元反応拡散系を、小さな無次元パラメータεに制御された高い精度を持つ簡略化された2次元極限モデルに置き換えることを正当化し、疾患進行の効率的かつ正確なシミュレーションと解析を可能にする。

ABSTRACT

Some existing models of the atherosclerosis development are discussed and a new improved mathematical model, which takes into account new experimental results about diverse roles of macrophages in atherosclerosis, is proposed. Using technic of upper and lower solutions, the existence and uniqueness of its positive solution are justified. After the nondimensionalisation, small parameters are found. Then asymptotic approximation for the solution is constructed and justified with the help of asymptotic methods for boundary-value problems in thin domains. The results argue for the possibility to replace the complex $3D$ (dimensional) mathematical model with the corresponding simpler $2D$ model with sufficient accuracy measured by these small parameters.

研究の動機と目的

• 最近の実験的発見に基づき、マクロファージの二重的役割（炎症促進型および抗炎症型）を反映する数学的に厳密な動脈硬化モデルの構築を目的とする。
• 既存のモデルが細胞動態を単純化しすぎたり、重要な生物学的フィードバック機構を欠いているという限界を是正することを目的とする。
• 内膜厚さ（ε）が0に近づく際の漸近的挙動を厳密に分析することで、元の3次元問題の代わりに簡略化された2次元モデルを使用することを正当化することを目的とする。
• 上解・下解法を用いて、提案されたモデルの正の解の存在および一意性を確立することを目的とする。
• 正確な解と漸近的近似との間の誤差見積もりを提供し、簡略化モデルの妥当性と正確性を保証することを目的とする。

提案手法

• LDL輸送、モノサイトの動員、マクロファージの分化、脂肪変性マクロファージの形成、サイトコイントシンスルのシグナル伝達を記述する11個の連立偏微分方程式からなる3次元反応拡散系を定式化する。
• 非次元化を適用し、内膜の幾何学的薄さおよび拡散率と反応率の相対スケールに関連する小さなパラメータ（ε）を特定する。
• 初期境界値問題に対する正の解の存在および一意性を示すために、上解・下解法を用いる。
• 境界層および内側・外側展開技術に基づき、ε → 0 のときの薄い領域における解の形式的漸近近似（Rε）を構築する。
• 正確な解と近似関数との間の誤差見積もりを導出し、適切なノルムにおいて収束を証明することで、漸近近似の正当性を裏付ける。
• 薄いチューブ領域における複雑な3次元問題を、長方形上での簡略化された2次元極限問題に還元し、解が正確な解からL∞-ノルムでO(ε)の誤差を持つことを示す。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 内膜厚さが0に近づく際、3次元反応拡散モデルが誤差を制御可能な2次元モデルに厳密に近似可能か？
• RQ2 マクロファージの多様な機能的役割、特に炎症促進型M1および抗炎症型M2サブタイプが、動脈硬化の進行の安定性およびダイナミクスにどのように影響するか？
• RQ3 t → +∞ のときの解の長期的挙動は何か？また、生化学的パラメータに依存して定常状態に収束するか？
• RQ4 極限問題のパラメータが動脈硬化パッチ形成の進行速度および爆発的増大の可能性にどのように影響するか？
• RQ5 自由境界値問題を用いて、変化する内膜厚さおよび内皮障害領域をモデル化可能か？また、これにより現在のモデルはどのように拡張可能か？

主な発見

• 上解・下解法を用いて、提案された3次元反応拡散系の正の解の存在および一意性が厳密に証明された。
• 非次元化の後、内膜の非次元的厚さを表す小さなパラメータεが特定され、漸近解析が可能になった。
• 薄い領域における問題の解のための漸近的近似Rεが構築され、主要項は長方形上での極限問題から得られた。
• 正確な解と漸近的近似との間の誤差がL∞-ノルムでO(ε)と見積もりられ、2次元モデルの高精度な使用が正当化された。
• 薄い領域Cεにおける3次元問題が、2次元極限問題（式(4.13)）と漸近的に同値であることが示され、数値的および解析的解析の大幅な簡略化が可能になった。
• 結果から、現実の生物学的状況においてεが小さいため、複雑な3次元モデルは誤差がεによって有界されるより単純な2次元モデルに置き換え可能であると示唆された。