[論文レビュー] A Mathematical Model of Chaotic Attractor in Tumor Growth and Decay

Tijana T. Ivancevic, Murk J. Bottema+1 more|ArXiv.org|Oct 27, 2008

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 32被引用数 7

ひとこと要約

本論文は、腫瘍細胞密度、マトリックス金属プロテアーゼ（MMs）、マトリックス分解酵素（MDEs）、酸素の非線形結合を通じて、カオス的ダイナミクスを示す4次元の時空間反応拡散モデルを提案する。モデルは（f-m-c）部分空間にローレンツ型の奇妙な吸引子を示し、初期条件に対する敏感な依存性を示しており、予測不能な腫瘍の進化と転移を理解するための数学的に根拠のある枠組みを提供する。

ABSTRACT

We propose a strange-attractor model of tumor growth and metastasis. It is a 4-dimensional spatio-temporal cancer model with strong nonlinear couplings. Even the same type of tumor is different in every patient both in size and appearance, as well as in temporal behavior. This is clearly a characteristic of dynamical systems sensitive to initial conditions. The new chaotic model of tumor growth and decay is biologically motivated. It has been developed as a live Mathematica demonstration, see Wolfram Demonstrator site: http://demonstrations.wolfram.com/ChaoticAttractorInTumorGrowth/ Key words: Reaction-diffusion tumor growth model, chaotic attractor, sensitive dependence on initial tumor characteristics

研究の動機と目的

• 臨床的腫瘍行動に観察されるカオス的ダイナミクスを捉える生物学的に根拠のある腫瘍成長の数学的モデルの構築を目的とする。
• 従来の決定論的モデルの限界を克服し、現実の腫瘍微小環境の複雑さを反映する非線形結合を組み込むことを目的とする。
• 同じがん種類であっても、患者ごとに予測不能な腫瘍の進化が生じる理由を、カオス的吸引子が説明できるかどうかを検討することを目的とする。
• 識別可能な生物学的パラメータを用いて、がん治療におけるカオス制御およびアンチ・コントロールの枠組みを提案することを目的とする。
• 数学的カオスとクロマチン構造、およびp27やSATB1などの主要な調節タンパク質を結びつけることで、治療標的の可能性を示唆することを目的とする。

提案手法

• 化学および細胞外マトリックスのダイナミクスを連続的PDEで、細胞移動を離散的セルオートマトンで組み合わせたハイブリッドマルチスケールモデルを構築する。
• 腫瘍細胞密度（n）、MM濃度（f）、MDE濃度（m）、酸素（c）を記述する4次元の非線形PDE系を導入し、拡散、ハプトタキシス、反応項を含む。
• 実際の生物学的数値を用いて数値シミュレーションとパラメータ解析を可能にするために、非次元化を行う。
• 4次元系を時間的3次元系（f-m-c）に簡略化し、カオス的ダイナミクスを分離し、ローレンツ型の奇妙な吸引子を明らかにする。
• 数値シミュレーションと位相空間解析を用いて、初期条件に対する敏感な依存性を含むカオス的挙動を検証する。
• 空間的不均一性を保持しつつ、時間的カオス的ダイナミクスを維持するため、モデルを時空間PDE系（19）–（22）として再表現する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 腫瘍成長の4次元反応拡散モデルは、臨床的観察と整合する予測不能な腫瘍進行を示すカオス的ダイナミクスを示せるか？
• RQ2 腫瘍細胞、MDEs、MMs、酸素の間の非線形結合は、腫瘍進化においてどのように奇妙な吸引子を生じるか？
• RQ3 このカオス的モデルにおける腫瘍成長は初期条件にどの程度敏感であり、これが患者間の生物学的ばらつきをどのように反映するか？
• RQ4 識別可能な生物学的パラメータ（例：p27、SATB1、増殖割合）は、モデルのカオス的挙動とどのように関連づけられ、治療的知見が得られるか？
• RQ5 本モデルは、腫瘍治療の成績を改善するために、カオス制御およびアンチ・コントロール戦略を両立できるか？

主な発見

• 4次元位相空間の（f-m-c）部分空間において、ローレンツ型の奇妙な吸引子を示し、腫瘍関連変数におけるカオス的ダイナミクスを確認した。
• 初期条件に対する強い敏感な依存性を示しており、患者間での腫瘍成長パターンの高いばらつきを説明できる。
• さまざまなパラメータセットにおいてもカオス的挙動が持続することから、生物学的に妥当な条件下でも吸引子構造の頑健性が示された。
• 4次元系を3次元（f-m-c）に時間的簡略化することで、カオス的ダイナミクスを効果的に分離でき、奇妙な吸引子の存在を検証した。
• モデルは、主要な調節タンパク質であるp27とSATB1をクロマチン構造と結びつけ、カオス的腫瘍行動における機序的役割を示唆した。
• 時空間拡張形（19）–（22）は、空間的不均一性を保持しつつカオス的ダイナミクスを維持しており、生物学的妥当性を高めた。