[論文レビュー] A maximum-caliber approach to predicting perturbed folding kinetics due to mutations

Vincent A. Voelz, Guangfeng Zhou+1 more|arXiv (Cornell University)|May 25, 2016

Protein Structure and Dynamics被引用数 5

ひとこと要約

本論文は、マコフ状態モデル（MSMs）における突然変異誘発の平衡集積率の変化から、摂動を加えたたんぱく質の折りたたみ動力学を予測する、頑健な最大ケーラー法を導入する。この手法は、新たなシミュレーションデータを必要とせず、既存の遷移率と平衡データを活用して新しい遷移率を推定する。この方法は、GB1、Fsペプチド、WWドメイン変異体を含む多様なタンパク質系において、折りたたみ速度の変化を正確に予測し、非天然相互作用の影響を強く予測可能であることを示している。

ABSTRACT

We present a maximum-caliber method for inferring transition rates of a Markov State Model (MSM) with perturbed equilibrium populations, given estimates of state populations and rates for an unperturbed MSM. It is similar in spirit to previous approaches but given the inclusion of prior information it is more robust and simple to implement. We examine its performance in simple biased diffusion models of kinetics, and then apply the method to predicting changes in folding rates for several highly non-trivial protein folding systems for which non-native interactions play a significant role, including (1) tryptophan variants of GB1 hairpin, (2) salt-bridge mutations of Fs peptide helix, and (3) MSMs built from ultra-long folding trajectories of FiP35 and GTT variants of WW domain. In all cases, the method correctly predicts changes in folding rates, suggesting the wide applicability of maximum-caliber approaches to efficiently predict how mutations perturb protein conformational dynamics.

研究の動機と目的

• 突然変異によるタンパく質の折りたたみ動力学の変化を、平衡集積率の変化と既存の遷移率のみを用いて、頑健で単純な手法で予測するための開発。
• 動的制約を不適切に選択した場合に敏感に反応する既存の最大ケーラー手法の限界を克服するため。
• 非天然相互作用が折りたたみに顕著に影響を与える複雑なタンパク質系における、動的摂動の効率的予測を可能にするため。
• 再重み付けされたバイアス付きシミュレーションを用いて、タンパク質設計、疾患関連突然変異の解析、力場の補正に応用可能なフレームワークを提供するため。

提案手法

• 遷移確率保存則と既知の平衡集積率を制約として、経路エントロピー（ケーラー）を最大化する手法。
• ラグランジュ乗数法を用いて、既知の非摂動状態の遷移率 $ p_{ij}^* $ と摂動後の平衡集積率 $ \pi_i $ から、新しい遷移率 $ p_{ij} $ を推定する。
• 非摂動状態のMSMに含まれる準安定状態構造と局所的動的環境といった、事前知識を組み込む。
• 任意の動的制約に依存しないようにし、既存のMSMを事前分布として用いることで、より頑健な推定を実現。
• 2次元のバイアス付き拡散モデルおよび実際のタンパク質の折りたたみ系（非天然相互作用を有するもの）にこの手法を適用。
• FiP35とGTT WWドメイン変異体の超長時間の折りたたみ軌道を用いて検証し、予測値と真の折りたたみ時間スケールを比較。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 非天然相互作用を有するタンパク質において、突然変異がもたらす折りたたみ速度の変化を、最大ケーラー法で正確に予測できるか？
• RQ2 新たなシミュレーションデータが得られない状況で、平衡集積率の変化のみが与えられた場合、この手法はどの程度の性能を示すか？
• RQ3 複雑な動的トラップやサンプリング制限を有する系に適用した場合でも、この手法は頑健に機能するか？
• RQ4 遷移回数が少なく、サンプリングが不十分な系においても、この手法は折りたたみ動力学を予測できるか？
• RQ5 観測された遷移が全くない集合体を扱う際、この手法はdTRAMのような既存の手法と比較してどのように性能を発揮するか？

主な発見

• FiP35 WWドメインの折りたたみ緩和時間スケールについて、超長時間軌道からの真値とよく一致する予測値を達成した。
• GTT変異体に関しては、FiP35よりも緩和時間スケールが遅いという事実を正しく予測したが、データ量が少ないため絶対的精度は低かった。
• GB1ヘリックスのトリプトファン突然変異体の最大ケーラー予測は、非天然相互作用に起因する折りたたみ速度の変化を的確に反映していた。
• Fsペプチドのヘリックスにおける塩橋突然変異に対しても良好な予測が得られ、この手法がヘリカル折りたたみ系にも適用可能であることを示した。
• GTT系のトラップ状態に起因する次の遅い緩和時間スケールについては、その状態のサンプリングが不十分なため、正確な予測に失敗した。
• この手法は、以前の最大ケーラー手法よりも優れている。動的制約に敏感に依存するのではなく、事前MSMを頑健な基盤として用いることで、より安定した推定が可能となった。