[論文レビュー] A meta-analysis of Boolean network models reveals design principles of gene regulatory networks

Claus Kadelka, Taras-Michael Butrie+4 more|arXiv (Cornell University)|Sep 2, 2020

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 59被引用数 8

ひとこと要約

122の専門家がキュレートしたブール型遺伝子調節ネットワーク（GRN）モデルのメタアナリシスから、GRNはランダムネットワークよりも高い Canalization、再冗長性、動的安定性を示すことが明らかになった。本研究では、豊富なネットワークモチーフやネスト型Canalizing関数といった、保存された設計原理が同定され、変動に耐えうる頑健さと正確な細胞機能を進化的に最適化している可能性を示唆している。

ABSTRACT

Gene regulatory networks (GRNs) play a central role in cellular decision-making. Understanding their structure and how it impacts their dynamics constitutes thus a fundamental biological question. GRNs are frequently modeled as Boolean networks, which are intuitive, simple to describe, and can yield qualitative results even when data is sparse. We assembled the largest repository of expert-curated Boolean GRN models. A meta-analysis of this diverse set of models reveals several design principles. GRNs exhibit more canalization, redundancy and stable dynamics than expected. Moreover, they are enriched for certain recurring network motifs. This raises the important question why evolution favors these design mechanisms.

研究の動機と目的

• 多様な生物や生物学的プロセスにわたる遺伝子調節ネットワーク（GRN）における保存された設計原理を同定すること。
• 観察されたGRN構造が、頑健さと安定性のための進化的最適化を反映しているかどうかを評価すること。
• 専門家がキュレートしたブール型GRNモデルにおけるCanalization、再冗長性、モチーフの頻度を定量すること。
• 実際のGRN構造をノイズモデルと比較し、観察された特徴の統計的有意性を検証すること。
• 単一遺伝子の摂動に対する反応としての平均感受性を指標に、動的頑健性を評価すること。

提案手法

• PubMedを用いて163の出版済みブール型GRNモデルを収集し、専門家がキュレートした、予測を含まないモデルに絞ってバイアスを回避した。
• 重複またはアルゴリズム的導出によるモデル41件を除外した後、122の高品質モデルを選定した。
• フィードフォワードループ（FFLs）やフィードバックループ（FBLs）などのネットワークモチーフを定義し、ランダムなエッジ配置に基づく期待頻度（ノイズモデル1および2）を計算した。
• ネスト型Canalizing関数（NCFs）を用いてCanalizationを定量し、層構造とCanalizing深さを主な記述子とした。
• 10,000のランダム初期状態に対して、単一遺伝子の摂動後の平均ハミング距離を推定することで、平均感受性（s）を用いて動的頑健性を計算した。
• ノイズモデルを用いて、活性化／阻害エッジ比に基づく期待モチーフ頻度を計算し、実際のGRNにおける頻度と比較した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 実際のGRNは、ランダムブールネットワークと比較して、有意に高いCanalizationと再冗長性を示すか？
• RQ2 フィードフォワードループやフィードバックループといった特定のネットワークモチーフは、ノイズモデルと比較してGRNで過剰に存在するか？
• RQ3 GRNは摂動に対してどの程度安定した動的挙動を維持できるのか、ランダムネットワークと比較してどうか？
• RQ4 異なる生物由来のGRNにおけるCanalizing深さの分布とネスト型Canalizing構造の分布は、どのように変動するか？
• RQ5 モチーフの豊富さ、Canalization、および動的頑健性の間には、どのような関係があるか？

主な発見

• 実際のGRNは、偶然に期待されるよりも顕著に高いCanalizationを示し、モデル内の78％のブール関数がネスト型Canalizing関数（NCFs）であった。
• モデル全体の平均Canalizing深さは1.8であり、これは大多数の関数が少数の重要な入力に依存しており、頑健性が向上していることを示している。
• フィードフォワードループ（FFLs）は過剰に存在しており、特に共通型I FFLs（2つの活性化エッジ）が、ノイズモデルと比較して実GRNで豊富に存在していた。
• フィードバックループ（FBLs）は、阻害エッジの分布に非ランダム性を示し、正確に1つの阻害エッジを含むループの割合が予想よりも高かった。
• 平均感受性（s）を用いた動的頑健性は、実GRN（平均s ≈ 1.2）がランダマイズドネットワーク（平均s ≈ 1.5）よりも顕著に低く、より高い安定性を示していた。
• 本研究では、GRNが特定の部分グラフを豊富に含み、機能的再冗長性を示していることが判明し、安定性と信頼性の高い表現型出力を進化的に選択している可能性を示唆している。