[論文レビュー] A model for the genetic architecture of quantitative traits under stabilizing selection

Yuval B. Simons, Kevin Bullaughey+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 21, 2017

Genetic Associations and Epidemiology被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、多様な形質空間における安定化選択下での数量形質の遺伝的構造を説明する集団遺伝モデルを提案し、遺伝子座ごとの分散分布に対して閉形式の解を導出する。GWASで同定された変異が、1つの進化的パラメータに依存する単純な分布に従うことを示し、欠落した遺伝率の原因を説明するとともに、身長のGWASがBMIのGWASよりも多くの遺伝率を説明する理由を解明する。

ABSTRACT

Genome-wide association studies (GWAS) in humans are revealing the genetic architecture of biomedical, life history and anthropomorphic traits, i.e., the frequencies and effect sizes of variants contributing to heritable variation in a trait. To interpret these findings, we need to understand how genetic architecture is shaped by basic population genetics processes - notably, by mutation, natural selection and genetic drift. Because many quantitative traits are subject to stabilizing selection and genetic variation that affects one trait often affects many others, we model the genetic architecture of a focal trait that arises under stabilizing selection in a multi-dimensional trait space. We solve the model for the phenotypic distribution and allelic dynamics at steady state and derive robust, closed form solutions for summaries of genetic architecture. Our results suggest that the distribution of genetic variance among the loci discovered in GWAS take a simple form that depends on one evolutionary parameter, and provide a simple interpretation for missing heritability and why it varies among traits. We test our predictions against the results of GWAS for height and body mass index (BMI) and find that they fit the data well, allowing us to make inferences about the degree of pleiotropy and the mutational target size. Our findings help to understand why GWAS for height explain more of the heritable variance than similarly-sized GWAS for BMI, and to predict how future increases in sample size will translate into explained heritability.

研究の動機と目的

• 突然変異、選択、および遺伝的漂流が数量形質の遺伝的構造に与える影響を理解すること。
• 特に「欠落した遺伝率」という現象に起因する、GWASが遺伝率を完全に捉えていない理由を説明すること。
• 多效性と変異ターゲットサイズが遺伝的分散の遺伝子座ごとの分布に与える影響をモデル化すること。
• GWASのサンプルサイズを増加させた場合、さまざまな形質における説明される遺伝率がどのように向上するかを予測すること。
• 進化的プロセスとヒトの形質における観察されたGWASパターンを結びつける理論的枠組みを提供すること。

提案手法

• 各遺伝子座が複数の形質に影響を与える多変数的形質空間モデルを、安定化選択の下で定式化する。
• 拡散近似とモーメントクロージャー技術を用いて、定常状態の表現型分布およびアレルのダイナミクスを解く。
• 遺伝的分散の遺伝子座ごとの分布に対する閉形式の式を導出するが、これは1つの進化的パラメータに依存する。
• 多効性の程度と効果的変異ターゲットサイズを要約するパラメータを導入する。
• 身長とBMIのGWASにおける効果サイズの分布と分散寄与度の分布を予測するためにモデルを適用する。
• 尤度に基づく推定と適合度評価を用いて、モデルの予測を実世界のGWASデータと照合する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 安定化選択は、多様な形質を有する遺伝的構造における遺伝子座ごとの遺伝的分散の分布にどのように影響するか？
• RQ2 サンプルサイズがほぼ同じであるにもかかわらず、なぜ身長のGWASはBMIのGWASよりも多くの遺伝率を説明するのか？
• RQ3 さまざまな数量形質において、欠落した遺伝率の程度を決定するのは何なのか？
• RQ4 多効性は、安定化選択下での複雑な形質の遺伝的構造にどのように影響するか？
• RQ5 GWASのサンプルサイズを増加させることで、説明される遺伝率はどの程度向上するのか？また、これは形質によってどのように異なるのか？

主な発見

• GWASにおける遺伝子座ごとの遺伝的分散の分布は、1つの進化的パラメータに依存する単純な閉形式の関数的形態に従う。
• 本モデルは、身長のGWASがBMIのGWASよりも多くの遺伝率を説明できる理由を、効果的多効性と変異ターゲットサイズの違いに起因すると説明する。
• 欠落した遺伝率は、形質ごとに体系的に変動し、これは変異、選択、多効性のバランスを反映するモデルの進化的パラメータによって予測可能である。
• 本モデルは、身長とBMIの実世界のGWASデータに良好に適合しており、将来的なサンプルサイズスケーリングの予測力が裏付けられる。
• 本モデルにより、観察されたGWAS結果から多効性の程度と効果的変異ターゲットサイズを推定できる。
• 将来的なGWASのサンプルサイズ拡大は、説明される遺伝率の向上に段階的減少収益を示すと予測され、その速度は形質の背後にある遺伝的構造に依存する。