[論文レビュー] A Multivariate Regression Approach to Association Analysis of Quantitative Trait Network

Se Young Kim, Kyung-Ah Sohn+1 more|ArXiv.org|Nov 13, 2008

Genetic and phenotypic traits in livestock参考文献 34被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、相関する量的形質の複数を同時に分析するための多変量回帰フレームワークであるグラフ誘導型融合lasso（GFlasso）を提案する。この手法は、形質ネットワークを用いることで、関連する形質群に関連する遺伝マーカーの検出を向上させる。正則化回帰モデルに形質のネットワーク構造を組み込むことで、単変量または標準的なスパース回帰手法と比較して、因果となるSNPの検出感度と特異度が向上する。

ABSTRACT

Many complex disease syndromes such as asthma consist of a large number of highly related, rather than independent, clinical phenotypes, raising a new technical challenge in identifying genetic variations associated simultaneously with correlated traits. In this study, we propose a new statistical framework called graph-guided fused lasso (GFlasso) to address this issue in a principled way. Our approach explicitly represents the dependency structure among the quantitative traits as a network, and leverages this trait network to encode structured regularizations in a multivariate regression model over the genotypes and traits, so that the genetic markers that jointly influence subgroups of highly correlated traits can be detected with high sensitivity and specificity. While most of the traditional methods examined each phenotype independently and combined the results afterwards, our approach analyzes all of the traits jointly in a single statistical method, and borrow information across correlated phenotypes to discover the genetic markers that perturbe a subset of correlated triats jointly rather than a single trait. Using simulated datasets based on the HapMap consortium data and an asthma dataset, we compare the performance of our method with the single-marker analysis, and other sparse regression methods such as the ridge regression and the lasso that do not use any structural information in the traits. Our results show that there is a significant advantage in detecting the true causal SNPs when we incorporate the correlation pattern in traits using our proposed methods.

研究の動機と目的

• アスタマのような複雑疾患において、非常に相関する複数の量的形質に関連する遺伝マーカーを同定する課題に対処すること。
• 個々に分析するのではなく、形質の相関構造を統合してすべての形質を同時にモデル化する統計的フレームワークを開発すること。
• 相関する表現型間で情報を共有することで、構造的正則化を用いて検出力の向上と偽陽性の低減を図ること。
• 臨床的または遺伝発現ネットワークからの事前生物学的知識（例：形質間の関係）を多変量連関解析に統合すること。
• 形質の相関が存在する状況で、従来の手法（単一マーカー解析、lasso、リッジ回帰）に比べて真の因果SNPを効果的に同定できること。

提案手法

• 遺伝子型と複数の形質との関連を、構造的正則化項を備えた多変量回帰フレームワークでモデル化する。
• 事前に構築された形質ネットワークに基づき、高い相関を持つ形質の回帰係数を類似させるよう促すグラフ誘導型融合lassoペナルティを導入する。
• 微分不能なl1および融合lassoペナルティを扱うために、変数分割と双対分解を用いて最適化問題を再定式化し、二次計画法（QP）により効率的に解く。
• 2段階の手続きを採用する：まず、固定されたチューニングパラメータs1およびs2に対してQPを解き、次に交差検証または検証誤差面における勾配降下法により最適パラメータを選択する。
• 接続された形質間で正負の係数差を許容することで、特定の相関する形質群に影響を与える遺伝的効果を同定可能となる。
• ウォームスタートと有限差分勾配近似を用いたスケーラブルな最適化戦略により、チューニングパラメータ選択を高速化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 量的形質間の相関構造を組み込むことで、複雑疾患表現型に関連する遺伝マーカーの検出が向上するか？
• RQ2 形質ネットワーク構造を活用する多変量回帰モデルは、単変量または標準的なスパース回帰手法に比べ、因果SNPの同定において優れているか？
• RQ3 形質ネットワークを用いた構造的正則化により、偽陽性の低減と弱い遺伝的関連の検出感度の向上が可能か？
• RQ4 相関する形質が存在する状況で、GFlassoの性能は単一マーカー解析、lasso、リッジ回帰と比較してどうなるか？
• RQ5 異なるチューニングパラメータ選択戦略が、手法の正確性と効率性に与える影響は何か？

主な発見

• HapMapデータに基づくシミュレーションデータにおいて、GFlassoは単一マーカー解析、lasso、リッジ回帰を著しく上回り、真の因果SNPを効果的に同定した。
• 特に形質ネットワークの高密度サブネットワークにおいて、相関する形質群に同時に影響を与える遺伝マーカーの検出感度と特異度が高くなった。
• 喘息データセットにおいて、GFlassoは、単一マーカー解析では弱い単一効果のため見逃されていた、既知で生物学的に妥当な遺伝的関連を効果的に同定した。
• チューニングパラメータ選択に勾配降下法を用いることで、完全なグリッドサーチに比べて計算時間を短縮しながら、ほぼ最適な解に収束した。
• GFlassoの交差検証誤差面は明確な形状を示しており、チューニングパラメータの初期化に有効に機能し、収束を加速した。
• ノイズに強く、因果SNPが個々に弱い効果しか持たないが、相関する形質群に対して共同で作用する場合には、依然として有効に機能した。