[論文レビュー] A new homeostatic model of the T cell system

Tamás Szabados, Tibor Bakács|arXiv (Cornell University)|Jul 28, 2010

T-cell and B-cell Immunology参考文献 99被引用数 5

ひとこと要約

本論文は、自己MHC-自己ペプチド複合体とバランスを保つT細胞クローンが形成されることを特徴とする論理的ベースのホメオスタシスモデルを提唱する。このモデルは、ホメオスタシスT細胞が自己を認識しないことによって非自己抗原を間接的に検出するとする。一方、感染特異的クローンは胸腺外で形成され、免疫寛容、移植受容、がん免疫逃避の新しい説明を提供する。

ABSTRACT

Our main tenet argues that the primary role of positive thymic selection and the resulting T cell population is the maintenance of a homeostatic equilibrium with self MHC-self peptide complexes. The homeostatic T cell repertoire can recognize infections non-specifically and this is an indirect (negative) recognition: the whole homeostatic T cell population together "holds a mirror" to the whole self, and any MHC-peptide complex that is "not reflected in the mirror" can be perceived by surrounding homeostatic T cells as a signal of the presence of a foreign entity. On the other hand, infection-specific T cell clones arise in a different pathway in the periphery, do not enter the thymus, and form a functionally different population. Here we summarize the basic assumptions and consequences of a logic-based new model, which differs from conventional models in many respects.

研究の動機と目的

• 胎児発達期に未知の病原体に反応可能なT細胞クローンを胸腺が選択できるメカニズムの解明。
• 従来の見解（陽性選択が外国抗原認識の準備である）に挑戦し、代わりに自己とのホメオスタシス的平衡を確立する役割を提唱する。
• 胸腺外のホメオスタシス的T細胞機構を通じて、自己耐性、移植受容、がん免疫逃避を説明する。
• マイクロキメリズムおよびT細胞受容体リガンド療法に基づく非免疫抑制的治療法を、移植およびがんに対して提唱する。

提案手法

• 陽性胸腺選択が、外国抗原への準備ではなく、中程度のアフィニティを持つ自己MHC-自己ペプチド複合体への結合によって駆動されることを提唱する。
• 「間接的（否定的）認識」という概念を導入し、自己複合体によるT細胞活性化の欠如が非自己の存在を示唆するとする。
• 2つのT細胞集団を区別する：胸腺由来のホメオスタシス的クローンと、末梢で生成される感染特異的クローン。
• ホメオスタシスT細胞を、自己と平衡を保ち、自己成分が破壊されない限り活性化されないものとしてモデル化する。
• マイクロキメリズムによる移植耐性を説明するために、ドナーT細胞またはT細胞受容体の移入をモデルに適用する。
• がんに応用して、腫瘍細胞がホメオスタシス的制御を悪用して免疫逃避を図り、原発腫瘍の摘出によってホメオスタシスフィードバックが静止した微小転移を再活性化する可能性を示唆する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 胎児発達期に、未知の病原体に反応可能なT細胞クローンを胸腺がどのように選択できるのか？
• RQ2 MHC制限性の確保を超えて、陽性胸腺選択の真の機能的役割は何か？
• RQ3 自己に対する耐性を維持しながら、非自己抗原に対して反応性を保つ免疫系のメカニズムは何か？
• RQ4 T細胞受容体リガンドやマイクロキメリズムに基づく非免疫抑制的療法が、移植成績を改善できるか？
• RQ5 静止した腫瘍細胞はなぜ原発腫瘍摘出後にしばしば再活性化するのか？そして、ホメオスタシスT細胞応答を調整することでこれを防げるか？

主な発見

• 陽性胸腺選択は、主に外国抗原認識のためのものではなく、自己MHC-自己ペプチド複合体と相互作用するホメオスタシス的T細胞クローンを確立するためのものである。
• ホメオスタシスT細胞クローンは、自己を認識しないことによって非自己を間接的に検出でき、感染や異常自己に対して迅速で非特異的な応答を可能にする。
• 感染特異的T細胞クローンは、胸腺を経由しない末梢経路によって形成され、ホメオスタシスクローンとは機能的に異なる集団を形成する。
• ドナーT細胞またはT細胞受容体の移入によるマイクロキメリズムは、ドナータイシューにおけるホメオスタシス的平衡を維持することで、移植耐性を誘導できる。
• 腫瘍細胞は、免疫応答を抑制するホメオスタシスに類似た環境を形成する可能性があり、原発腫瘍の摘出によってホメオスタシスフィードバックが、静止した微小転移を再活性化する可能性がある。
• 再組換えT細胞受容体リガンドは、完全な効果者応答を引き起こさずにT細胞を部分的に活性化できるため、摘出後の腫瘍再活性化を防ぐ可能性がある。