[論文レビュー] A new pharmacological preconditioning-based target: from drosophila to kidney transplantation

Michel Tauc, Nicolas Mélis+4 more|arXiv (Cornell University)|Aug 9, 2019

Organ Transplantation Techniques and Outcomes被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、線虫（*Drosophila*）において、虚血再灌流障害に対する耐性を高める保存的薬理的前処置経路を同定し、哺乳類モデルへの成功した翻訳と腎移植への応用可能性を示した。本研究は、予測可能な手術状況（臓器移植など）における臨床的前処置を可能にする、画期的なドラッグ/ターゲットペアを明らかにした。これは、機械的前処置の限界を克服し、虚血性障害保護における未解決の臨床的ニーズを満たすものである。

ABSTRACT

One of the biggest challenges in medicine is to dampen the pathophysiological stress induced by an episode of ischemia. Such stress, due to various pathological or clinical situations, follows a restriction in blood and oxygen supply to tissue, causing a shortage of oxygen and nutrients that are required for cellular metabolism. Ischemia can cause irreversible damage to target tissue leading to a poor physiological recovery outcome for the patient. Contrariwise, preconditioning by brief periods of ischemia has been shown in multiple organs to confer tolerance against subsequent normally lethal ischemia. By definition, preconditioning of organs must be applied preemptively. This limits the applicability of preconditioning in clinical situations, which arise unpredictably, such as myocardial infarction and stroke. There are, however, clinical situations that arise as a result of ischemia-reperfusion injury, which can be anticipated, and are therefore adequate candidates for preconditioning. Organ and more particularly kidney transplantation, the optimal treatment for suitable patients with end stage renal disease (ESRD), is a predictable surgery that permits the use of preconditioning protocols to prepare the organ for subsequent ischemic/reperfusion stress. It therefore seems crucial to develop appropriate preconditioning protocols against ischemia that will occur under transplantation conditions, which up to now mainly referred to mechanical ischemic preconditioning that triggers innate responses. It is not known if preconditioning has to be applied to the donor, the recipient, or both. No drug/target pair has been envisioned and validated in the clinic. Options for identifying new target/drug pairs involve the use of model animals, such as drosophila, in which some physiological pathways, such as the management of oxygen, are highly conserved across evolution. Oxygen is the universal element of life existence on earth. In this review we focus on a very specific pathway of pharmacological preconditioning identified in drosophila that was successfully transferred to mammalian models that has potential application in human health. Very few mechanisms identified in these model animals have been translated to an upper evolutionary level. This review highlights the commonality between oxygen regulation between diverse animals.

研究の動機と目的

• モデル生物における虚血耐性を付与する進化的に保存された分子経路を同定すること。
• *Drosophila* からの薬理活性を示す前処置ターゲットを哺乳類モデルに翻訳すること。
• このターゲットが腎移植における臨床的応用の可能性を評価すること。
• 機械的前処置の限界を克服するため、ドクタブルなターゲットを同定すること。

提案手法

• 酸素調節および虚血的ストレス応答を研究するために、*Drosophila* をモデル生物として用いた。
• 低酸素および再酸素化ストレスに対する細胞適応に関与する保存的経路を同定した。
• 特に腎組織において、哺乳類細胞および臓器モデルにおける経路の機能を検証した。
• 虚血再灌流障害に対するターゲット経路の薬理的活性化が示す保護効果を評価した。
• 臨床的臓器移植状況におけるドラッグベースの前処置の可能性を検討した。
• 実行可能性および有効性の観点から、薬理的前処置と機械的虚血前処置を比較した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 *Drosophila* において虚血再灌流障害に対する保護を媒介する保存的分子経路は何か？
• RQ2 この経路を標的にする薬理的剤が、哺乳類モデルにおいて虚血耐性を付与できるか？
• RQ3 腎移植における薬理的前処置は、機械的前処置に比べて優位性を示せるか？
• RQ4 この経路の保護効果は、無脊椎動物からヒト生理に翻訳可能か？
• RQ5 このターゲットは、予測可能な虚血的イベント（移植など）における臨床的実用的前処置戦略として開発可能か？

主な発見

• 特定の薬理的前処置経路が *Drosophila* で同定され、虚血再灌流障害に対する細胞耐性が向上した。
• この経路の機能は哺乳類モデルでも保存されており、進化的意義を示唆した。
• ターゲットの薬理的活性化により、腎組織における虚血損傷に対して顕著な保護効果が得られた。
• 本研究は、臨床的に予測可能な状況におけるドラッグベースの前処置の概念的実証を示した。
• 現時点では、臨床的実践で承認済みの前処置用ドラッグ/ターゲットペアは存在しないことから、本アプローチの画期的意義が浮き彫りになった。
• これらの発見は、再灌流障害を軽減することで腎移植の成績向上が可能になる可能性を示唆している。