[論文レビュー] A Nonparametric Multi-view Model for Estimating Cell Type-Specific Gene Regulatory Networks

Cassandra Burdziak, Elham Azizi+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 21, 2019

Gene expression and cancer classification参考文献 49被引用数 7

ひとこと要約

この論文では、単細胞遺伝子発現データとペアドエピゲノムデータ（例：ATAC-seq）を統合することで、細胞タイプ特異の遺伝子調節ネットワーク（GRNs）と細胞クラスタを同時に推定する非パrametric Bayesianマルチビュー・モデル、Symphonyを紹介する。エピゲノム可-accessibilityに駆動される生成プロセスとしての調節的影響を、グラフの累乗を介して伝搬させることで、単一ビュー手法に比べてGRN推定の正確性と生物学的解釈可能性が向上し、合成データおよび末梢血細胞データセットにおいて優れた性能を示す。

ABSTRACT

We present a Bayesian hierarchical multi-view mixture model termed Symphony that simultaneously learns clusters of cells representing cell types and their underlying gene regulatory networks by integrating data from two views: single-cell gene expression data and paired epigenetic data, which is informative of gene-gene interactions. This model improves interpretation of clusters as cell types with similar expression patterns as well as regulatory networks driving expression, by explaining gene-gene covariances with the biological machinery regulating gene expression. We show the theoretical advantages of the multi-view learning approach and present a Variational EM inference procedure. We demonstrate superior performance on both synthetic data and real genomic data with subtypes of peripheral blood cells compared to other methods.

研究の動機と目的

• 単細胞データから、異なる細胞タイプを表す細胞クラスタとそれに関連する遺伝子調節ネットワーク（GRNs）を同時に推定すること。
• 単細胞遺伝子発現とバッチエピゲノムデータ（例：ATAC-seq）という2つの補完的生物学的ビューを統合することで、GRN推定を改善すること。
• グラフの累乗を用いて、GRNs内での調節的影響の伝搬をモデル化し、直接的および間接的な遺伝子-遺伝子相互作用を捉えること。
• エピゲノムデータにエンコードされた基礎的な調節メカニズムと観測された遺伝子発現の共分散を結びつけることで、生物学的解釈可能性を向上させること。
• 既知の細胞タイプ割合や固定されたクラスタ数に関する仮定を必要としない、スケーラブルな非パrametric Bayesianフレームワークを開発すること。

提案手法

• Symphonyは、事前にクラスタ数を指定せずに細胞タイプへの非パrametricクラスタリングを可能にするディリクレ過程混合モデルを採用する。
• エピゲノムデータ（例：ATAC-seqピーク高さ）が、調節モチーフに関連する可-accessなDNA領域を同定することで、細胞タイプ特異のGRNsの構造を情報提供する生成プロセスを用いる。
• 調節的影響は、有向かつ重み付きネットワーク（GRN）としてモデル化され、エッジの重みは1つの遺伝子から別の遺伝子への調節的影響の強さを表す。
• 各細胞タイプにおける遺伝子発現の共分散構造は、GRNのグラフ累乗関数としてモデル化され、パス長2までの伝搬効果を捉える。
• バリエーション推論のためのEMアルゴリズムを用い、Wishart分布のBartlett分解により有効な共分散行列のサンプリングを保証し、最適化中の特異性を回避する。
• 可変な共分散行列の推定を可能にするために、潜在的スケーリングパラメータを備えたスケーリングされたWishart事前分布を用い、バリエーション推論における柔軟性を向上させる。また、対角成分と非対角成分の共分散推定を分離することで、推定の安定性を向上させる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 単細胞発現データとエピゲノムデータを統合することで、単一ビュー手法に比べて、細胞タイプ特異のGRN推定の正確性が向上するか？
• RQ2 エピゲノムデータからどのようにして調節ネットワーク構造を推定し、細胞クラスタ内の観測された遺伝子発現の共分散を説明できるか？
• RQ3 グラフ累乗を用いて伝搬された調節的影響をモデル化することで、推定されたGRNの生物学的解釈可能性はどの程度向上するか？
• RQ4 パラメータが事前に与えられていない状態で、非パrametric Bayesianモデルが細胞クラスタとGRNsを同時に学習できるか？
• RQ5 Symphonyは、特に末梢血細胞のサブタイプを解明するという点で、実世界の単細胞データに対してどの程度の性能を示すか？

主な発見

• 合成データにおいて、Symphonyは既存手法を上回り、ノイズやネットワーク複雑性の変動にかかわらず、真のGRNsとクラスタの回復が向上していることが示された。
• 実際の末梢血球単核球（PBMC）データにおいて、Symphonyは生物学的に意味のある免疫細胞サブタイプと整合性のあるGRNsを効果的に同定した。
• エピゲノムデータの統合により、発現データのみを用いたGRN推定に比べ、誤った調節リンクの数が顕著に減少した。
• グラフ累乗を用いた伝搬効果のモデル化により、観測された遺伝子発現の共分散の大部分が説明可能であり、モデルの生成的仮定の妥当性が裏付けられた。
• Bartlett分解とスケーリングされたWishart事前分布を組み合わせたバリエーション推論フレームワークにより、数千の細胞を含む大規模な単細胞データセットに対しても安定的かつスケーラブルな推論が可能になった。
• Phenographベースの初期化は、実際のバリエーションEMアルゴリズムの収束と性能を著しく改善した。