[論文レビュー] A novel method for inference of chemical compounds with prescribed topological substructures based on integer programming

Tatsuya Akutsu, Hiroshi Nagamochi|arXiv (Cornell University)|Sep 29, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 28被引用数 7

ひとこと要約

本稿では、シードグラフと動的計画法を活用して同型構造を生成することにより、所定のトポロジカルな部分構造を持つ化合物を推論する、新しい整数プログラミングに基づく手法を提案する。従来の逆QSAR/QSPRフレームワークを拡張し、コア部分構造、元素の割り当て、結合価数の指定を柔軟に行えるようにすることで、複雑な分子設計問題への適用範囲を著しく拡大する。

ABSTRACT

Analysis of chemical graphs is becoming a major research topic in computational molecular biology due to its potential applications to drug design. One of the major approaches in such a study is inverse quantitative structure activity/property relationships (inverse QSAR/QSPR) analysis, which is to infer chemical structures from given chemical activities/properties. Recently, a novel framework has been proposed for inverse QSAR/QSPR using both artificial neural networks (ANN) and mixed integer linear programming (MILP). This method consists of a prediction phase and an inverse prediction phase. In the first phase, a feature vector $f(G)$ of a chemical graph $G$ is introduced and a prediction function $ψ_{\mathcal{N}}$ on a chemical property $π$ is constructed with an ANN $\mathcal{N}$. In the second phase, given a target value $y^*$ of the chemical property $π$, a feature vector $x^*$ is inferred by solving an MILP formulated from the trained ANN $\mathcal{N}$ so that $ψ_{\mathcal{N}}(x^*)$ is equal to $y^*$ and then a set of chemical structures $G^*$ such that $f(G^*)= x^*$ is enumerated by a graph enumeration algorithm. The framework has been applied to chemical compounds with a rather abstract topological structure such as acyclic or monocyclic graphs and graphs with a specified polymer topology with cycle index up to 2. In this paper, we propose a new flexible modeling method to the framework so that we can specify a topological substructure of graphs and a partial assignment of chemical elements and bond-multiplicity to a target graph.

研究の動機と目的

• 既存の逆QSAR/QSPR手法が、ターゲット化合物におけるトポロジカルな部分構造や部分的な元素／結合の割り当てを柔軟に指定できないという限界を解消すること。
• 新しいグラフクラスごとにグラフ列挙アルゴリズムを見直す必要がなくなる仕組みを構築し、スケーラブルで再利用可能な推論を可能にすること。
• MILPに基づく逆予測に、コア部分構造および化学的元素の割り当てに関する制約を組み込みつつ、数学的最適性を保証すること。
• ユーザーが定義した構造的・元素的仕様を満たす、多様で化学的に妥当な、与えられたシードグラフと同型な化合物の生成を可能にすること。

提案手法

• 本手法は二段階のフレームワークを採用する：第一に、訓練済みの人工ニューラルネットワークが特徴ベクトルから化学的性質を予測する。第二に、混合整数線形プログラミング（MILP）を用いて、望ましい性質値に一致するターゲット特徴ベクトルを推論する。
• 新規の動的計画法アルゴリズムにより、シードグラフ $G^\dagger$ の同型体を生成する。この手法は、グラフを基本頂点と経路に分解し、それぞれ独立に $v$-成分と $e$-成分を構築する。
• コア構造は、コアグラフ $\mathrm{Cr}(G^\dagger)$ のパス分割 $\mathcal{P}$ を通じて定義され、特に次数が3以上の頂点（例：枝分かれ点）が基本頂点として含まれるように保証される。
• コア部および経路部に制約を設けることで、化学的元素および結合価数の指定を柔軟に行うことができ、部分的割り当ても可能となる。
• 非リーンな環状構造に対しては、コアおよび非コアの分岐をともに経路に分割することで一般化され、複雑な環状フレームワークでも異性体生成が可能になる。
• 基本グラフ $G_B$ と成分分解を再定義することで、任意のグラフクラスに拡張可能であり、各クラスごとに新たな列挙アルゴリズムを実装する必要がなくなる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 MILPに基づく逆QSAR/QSPRフレームワーク内で、所定のトポロジカルな部分構造と部分的な元素割り当てを持つ化合物を推論できる、柔軟かつ再利用可能な手法を開発できるか？
• RQ2 グラフの異性体生成を、そのグラフクラスに依存しない形で分離することで、各新しい構造タイプに対して再実装を回避できるか？
• RQ3 構造的および元素的制約下で、シードグラフから多様で化学的に妥当な化合物を生成する計算上の実行可能性はいかがなものか？
• RQ4 本手法は、線形および環状構造（非リーンな環状構造を含む）を含め、一貫した異性体列挙が可能なか？

主な発見

• 提案手法により、ユーザーが指定したトポロジカルな部分構造および部分的な元素／結合の割り当てを持つ化合物の推論が可能となり、従来の抽象的グラフクラスに限定されたフレームワークをはるかに超える拡張が実現された。
• 動的計画法アルゴリズムにより、シードグラフ $ G^\dagger $ のすべての $ (\mathcal{P}, \sigma_{\mathrm{ch}}) $-異性体が正しく生成され、構造的および化学的整合性が保証された。
• 線形および単環状グラフに対しては、非水素原子数 $ n = 50 $ まで異性体生成が可能であり、従来の限界を著しく超えた。
• MILPによる特徴ベクトル推論と、動的計画法による正確なグラフ列挙を組み合わせることで、数学的最適性が維持された。
• 基本頂点とパス分割へのグラフ分解により、非リーンな環状構造を含む一般のグラフに対しても、本手法は拡張可能である。