[論文レビュー] A novel nonlocal partial differential equation model of endothelial progenitor cell cluster formation during the early stages of vasculogenesis

Chiara Villa, Alf Gerisch+1 more|arXiv (Cornell University)|May 24, 2021

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 120被引用数 8

ひとこと要約

本稿では、新生血管形成の初期段階における内皮 progenitor 細胞（EPC）集団形成を模擬する、非局所偏微分方程式（PDE）モデルを提案する。このモデルは、内因性の走化性、マトリックス分解、増殖、および非局所的細胞接着を統合している。モデルの分析から、走化性が集団のトポロジーを決定する一方、マトリックス分解が集団形成の速度を加速する。一方、非局所的接着のみでは長期的に集団を安定化させることはできず、接着のモデリングを改善する必要があることが示された。

ABSTRACT

Neovascularisation is essential for tissue development and regeneration, in addition to playing a key role in pathological settings such as ischemia and tumour development. Experimental findings in the past two decades have led to the identification of a new mechanism of neovascularisation, cluster-based vasculogenesis, during which endothelial progenitor cells (EPCs) mobilised from the bone marrow are capable of bridging distant vascular beds in a variety of hypoxic settings in vivo. This process is characterised by the formation of EPC clusters during its early stages and, while much progress has been made in identifying various mechanisms underlying cluster formation, we are still far from a comprehensive description of such spatio-temporal dynamics. In order to achieve this, we propose a novel mathematical model of the early stages of cluster-based vasculogenesis, comprising of a system of nonlocal partial differential equations including key mechanisms such as endogenous chemotaxis, matrix degradation, cell proliferation and cell-to-cell adhesion. We conduct a linear stability analysis on the system, solve the equations numerically, conduct a parametric analysis of the numerical solutions of the 1D problem to investigate the role of underlying dynamics on the speed of cluster formation and the size of clusters, and verify the key results of the parametric analysis with simulations of the 2D problem. Our results, which qualitatively compare with data from in vitro experiments, elucidate the complementary role played by endogenous chemotaxis and matrix degradation in the formation of clusters, and they indicate that previous approaches to the nonlocal modelling of cell-to-cell adhesion, while they capture the aggregating effect of cell-to-cell adhesion, are not sufficient to capture its stabilising effect on clusters, and new continuum cell-adhesion modelling strategies are required.

研究の動機と目的

• 新しく同定された新生血管形成のメカニズムである、初期段階の集団ベースの新生血管形成を包括的に数学的にモデル化すること。
• 低酸素状態下における内皮 progenitor 細胞（EPC）集団形成の空間的・時間的ダイナミクスを調査すること。
• 内因性の走化性、マトリックス分解、増殖、非局所的細胞接着が集団形成に果たす相対的な寄与を特定すること。
• パrametric 分析を通じて、集団の速度、幅、凝集度に影響を与える主要なパラメータを同定すること。
• 現在の接着メカニズムの限界を特定し、新たな戦略を提案することで、今後の実験的およびモデリング研究を導くこと。

提案手法

• EPC 密度、マトリックス密度、MMP 濃度、および走化性刺激物質（VEGF）のダイナミクスを記述する非局所的偏微分方程式（PDE）系を構築する。
• 細胞間および細胞-マトリックス間の接着を非局所的項としてモデル化し、組織スケールでの長距離相互作用を反映する。
• 内因性の VEGF への走化性、MMP によるマトリックス分解、EPC の増殖、マトリックスの再編成といった主要な生物学的プロセスを統合する。
• 均一状態からの空間パターンの出現を評価するため、線形安定性解析を実施する。
• 1次元系を数値的に解き、集団の幅と凝集度の指標についてパラメトリック解析を実施する。
• 2次元シミュレーションを用いて、1次元での主要な発見の妥当性を検証し、生物学的妥当性を確認する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 内因性の走化性とマトリックス分解は、EPC 集団形成の速度とトポロジーにどのように共同で影響を与えるか？
• RQ2 非局所的細胞接着は、時間経過に伴い集団の安定性にどの程度寄与するか？
• RQ3 増殖率および分解率を変化させた場合の、集団サイズおよび凝集度に及ぼす定量的効果は何か？
• RQ4 本モデルの予測は、in vitro の EPC 集団形成に関する実験データとどのように一致するか？
• RQ5 現在の非局所的接着項は、長期的な集団の完全性を維持する上でどのような限界を有するか？

主な発見

• 内因性の走化性が、EPC 集団の空間的トポロジーを決定づける主な要因であり、細胞の凝集を明確な集団へと誘導する。
• MMP によって駆動されるマトリックス分解が、集団形成の速度を加速する主要因であり、分解速度が速いほど集団の出現が早期に起こる。
• 非局所的細胞間接着項は初期の凝集を促進するが、長期的には集団を安定化させることができず、接着モデリングの改善が不可欠であることが示された。
• 1次元でのパラメトリック解析から、増殖率を上昇させると集団は広がり、より凝集度が高くなる一方、分解率の上昇は集団の幅を減少させ、形成速度を増加させる。
• 2次元シミュレーションにより、1次元でのパラメトリック結果の妥当性が確認され、in vitro 観察と整合的な空間的連続的なパターン形成が再現された。
• モデルの予測は、実験データと定性的に一致しており、72時間後の集団直径が 100–400 μm、ネットワーク長さが最大 500 μm に達することも再現された。