[論文レビュー] A picture guide to cancer progression and monotonic accumulation models: evolutionary assumptions, plausible interpretations, and alternative uses

Ramón Díaz‐Uriarte, Johnston, Iain G.|arXiv (Cornell University)|Dec 11, 2023

Evolution and Genetic Dynamics被引用数 9

ひとこと要約

不可逆イベント蓄積のモノトニック蓄積モデルの総合的なレビュー。決定論的および確率的アプローチ、その仮定、解釈、限界、癌以外の応用可能性を詳述。

ABSTRACT

Cancer progression and monotonic accumulation models were developed to discover dependencies in the irreversible acquisition of binary traits from cross-sectional data. They have been used in computational oncology and virology but also in widely different problems such as malaria progression. These methods have been applied to predict future states of the system, identify routes of feature acquisition, and improve patient stratification, and they hold promise for evolutionary-based treatments. New methods continue to be developed. But these methods have shortcomings, which are yet to be systematically critiqued, regarding key evolutionary assumptions and interpretations. After an overview of the available methods, we focus on why inferences might not be about the processes we intend. Using fitness landscapes, we highlight difficulties that arise from bulk sequencing and reciprocal sign epistasis, from conflating lines of descent, path of the maximum, and mutational profiles, and from ambiguous use of the idea of exclusivity. We examine how the previous concerns change when bulk sequencing is explicitly considered, and underline opportunities for addressing dependencies due to frequency-dependent selection. This review identifies major standing issues, and should encourage the use of these methods in other areas with a better alignment between entities and model assumptions.

研究の動機と目的

• 不可逆イベント蓄積のためのモノトニック蓄積モデルの範囲と目的を説明する。
• 横断データからイベント間の依存性を推定するために用いられる決定論的および確率論的モデリング手法をレビューする。
• 推定に影響を及ぼす共通の仮定、潜在的な違反、サンプリングとバルクシーケンスが推定に与える影響を論じる。
• 現実的な用途、評価上の考慮事項、およびこれらの手法を他の領域へ拡張する機会を強調する。

提案手法

• 決定論的依存モデル（Oncogenetic Trees, OncoBN, Conjunctive Bayesian Networks, H-ESBCN/PMCE）および確率的依存モデル（MHN, HyperTraPS, HyperHMM）を surveyingする。
• 入力データ要件（2値の横断行列）、出力形（レート、グラフ、遷移確率）、誤差モデリングの考慮事項を要約する。
• 依存性の解釈（AND/OR/XOR、相互排他性）を比較し、異なるモデリング選択が推定に与える影響を論じる。
• EvAM-Toolsおよび関連リポジトリを介したソフトウェアエコシステムとデータ処理を論じる。

Figure 1: Cancer progression model with linear dependencies . Left: a linear model of the dependencies in the acquisition of mutations; gaining a mutation in gene B requires having gained a mutation in A; gaining a mutation in gene C requires having gained a mutation in B and, thus, A. The only poss

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 不可逆イベント取得のモノトニック蓄積モデルの進化的前提は何か。
• RQ2 決定論的と確率論的依存構造は横断データからの表現・解釈・推定においてどう異なるか。
• RQ3 これらのモデルが信頼できる推定を提供するサンプリング・データ処理条件は何か、バルクシーケンスと系統発生構造はどのように影響するか。
• RQ4 癌遺伝学を超えたこれらのモデルの実用的用途は何か、他の領域へ拡張・適応する方法はあるか。
• RQ5 モノトニック蓄積モデルの方法論的開発と評価の主な制約と機会は何か。

主な発見

• 同じデータに適用できる依存構造が著しく異なる多様なモデルが存在し、決定論的と確率論的の両方でニュアンスある推定が可能である。
• 横断データは共通の制約の下で再現的な進化実験として扱われるが、分化の不均質性や系統系の影響によりこの仮定が破れることがある。
• バルクシーケンスと頻度依存選択は解釈の課題を生む一方で、依存性に対処する機会も提供する。
• これらのモデルは将来状態の予測、異なる進行経路の特定、患者層別化、生存分析の改善に利用できる。
• レビューは進化的仮定の体系的批判のギャップを強調し、単一細胞データや系統発生情報を用いたデータへ拡張する機会を指摘している。
• ソフトウェア実装と統一的なフレームワーク（EvAM-Tools）が実務的適用と方法間の比較を容易にする。

Figure 2: Cancer progression and monotonic accumulation models: main steps . (a) Features of relevance are measured on some subjects (e.g., mutations in genes or presence of malaria symptoms). (b) Data are arranged as a binary matrix of samples by features. For cancer data, each row in (b) is a muta