[論文レビュー] A Polymer Model with Epigenetic Recolouring Reveals a Pathway for the de novo Establishment and 3D Organisation of Chromatin Domains

Davide Michieletto, Enzo Orlandini+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 15, 2016

Genomics and Chromatin Dynamics被引用数 8

ひとこと要約

本稿では、ヒストンマークとクロマチンブリッジングタンパク質の間のリーダー・ライターのフィードバック機構である、エピジェネティックな「再着色」を組み込んだ3次元ポリマー・モデルを提案している。この非平衡プロセスにより、超感受性なエピジェネティックなスイッチングと、トポロジカルに関連するドメイン（TAD）に類似した安定したマルチドメイン・クロマチン・グロブールの自発的形成が可能であることが示された。これは、3次元的組織化とエピジェネティックなフィードバックが連携することで、新規にエピジェネティック・ドメインが確立される道筋を明らかにする。

ABSTRACT

One of the most important problems in development is how epigenetic domains can be first established, and then maintained, within cells. To address this question, we propose a framework which couples 3D chromatin folding dynamics, to a "recolouring" process modelling the writing of epigenetic marks. Because many intra-chromatin interactions are mediated by bridging proteins, we consider a "two-state" model with self-attractive interactions between two epigenetic marks which are alike (either active or inactive). This model displays a first-order-like transition between a swollen, epigenetically disordered, phase, and a compact, epigenetically coherent, chromatin globule. If the self-attraction strength exceeds a threshold, the chromatin dynamics becomes glassy, and the corresponding interaction network freezes. By modifying the epigenetic read-write process according to more biologically-inspired assumptions, our polymer model with recolouring recapitulates the ultrasensitive response of epigenetic switches to perturbations, and accounts for multi-domain conformations, strikingly similar to the topologically-associating-domains observed in eukaryotic chromosomes.

研究の動機と目的

• 発生過程において、事前に存在するクロマチン組織が欠如する状況下で、エピジェネティック・ドメインがどのようにして新規に確立されるかを理解すること。
• 3次元的クロマチンダイナミクスが、エピジェネティック・パターンを形作り、エピジェネティック・メモリを安定化させる役割を調査すること。
• エピジェネティック・マークの拡散（リーダー・ライターのフィードバックを通じて）とクロマチンの構造的ダイナミクスの相互作用をモデル化すること。
• 非平衡的でATP駆動のプロセスが、TADに類似した安定的かつ長寿命なマルチドメイン・クロマチン構造を生成できるかどうかを検討すること。

提案手法

• クロマチン断片がエピジェネティック・マークに基づいて「活性」または「非活性」とラベル付けされる2状態のポリマー・モデルが用いられる。
• 同様のマークを持つ断片同士の自己吸引力が、エピジェネティカルに一貫したコンパクトなグロブールへの相分離を駆動する。
• 「再着色」プロセスは、エピジェネティック・マークのライティングとリーディングをモデル化し、リーダーがライターを引き寄せることで正のフィードバックループを形成する。
• システムは確率的ダイナミクスを用いてシミュレーションされ、ATP駆動のプロセスを模倣する非平衡動力学によって時間発展が支配される。
• 3次元におけるシータ点に類似した収縮遷移をモデルに組み込み、エピジェネティック相互作用が閾値を超えた場合にのみグロブール形成が可能となる。
• シミュレーションでは、14時間の物理的時間と同等のスケールで、マルチピアール構造の出現を追跡し、ドメインの安定性を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 事前に存在するクロマチン組織が欠如する状況下で、エピジェネティック・ドメインはどのようにして新規に確立されるのか？
• RQ2 3次元的クロマチン折りたたみは、エピジェネティック・パターンの安定化と長寿命なドメイン形成にどのような役割を果たすのか？
• RQ3 エピジェネティック・マークとクロマチンブリッジングタンパク質の間の非平衡的でリーダー・ライターのフィードバック機構は、超感受性なエピジェネティック・スイッチングを生成できるか？
• RQ4 どのような条件下で、トポロジカルに関連するドメイン（TAD）に類似した安定的でマルチドメインのクロマチン構造が形成されるか？
• RQ5 1次元のエピジェネティック・スプライシングと3次元的ポリマー収縮の相互作用は、エピジェネティック状態の安定性とダイナミクスにどのように影響を与えるか？

主な発見

• 自己吸引力が閾値を超えると、拡張した不規則なクロマチン相と、コンパクトでエピジェネティカルに一貫したグロブール相との間で、1次相転移に類似した遷移を示す。
• 閾値を超えると、クロマチンダイナミクスはガラス的になるため、相互作用ネットワークが凍結し、エピジェネティック・ドメインが安定化する。
• システムは摂動に対して超感受性な応答を示し、X染色体不活性化などの生物学的エピジェネティック・スイッチに類似する。
• 非平衡状態で、長寿命のマルチピアール構造（TADに類似）が出現し、物理的時間で約14時間に相当するシミュレーション時間スケールで持続する。
• これらのマルチドメイン構造の形成には、1次元のエピジェネティック・スプライシングの効率的かつ、シータ点付近での3次元的収縮の両方が必要であり、3次元的およびエピジェネティックなダイナミクスの連携の重要性が示された。
• 結果から、細胞分裂後に新規に広範な安定的エピジェネティック・パターンを確立するには、ATP駆動の非平衡的リーダー・ライターのフィードバックが不可欠であると示唆される。