[論文レビュー] A Probabilistic Disease Progression Model for Predicting Future Clinical Outcome

Yingying Zhu, Mert R. Sabuncu|arXiv (Cornell University)|Mar 13, 2018

Health Systems, Economic Evaluations, Quality of Life参考文献 27被引用数 4

ひとこと要約

本論文では、不規則な訪問スケジュールと欠損値を伴う縦断的でマルチモodalなデータにおいて、将来の臨床的アウトカムを予測する確率的でベイジアンな疾患進行モデルを提案する。潜在的な疾患進行をシグモイド曲線でモデル化し、遺伝子型などの被験者固有の属性を統合することで、3,000名を超えるアルツハイマー病被験者データセットにおいて、ベンチマークを上回る予測精度を達成するとともに、疾患ダイナミクスに関する解釈可能なインサイトを提供する。

ABSTRACT

In this work, we consider the problem of predicting the course of a progressive disease, such as cancer or Alzheimer's. Progressive diseases often start with mild symptoms that might precede a diagnosis, and each patient follows their own trajectory. Patient trajectories exhibit wild variability, which can be associated with many factors such as genotype, age, or sex. An additional layer of complexity is that, in real life, the amount and type of data available for each patient can differ significantly. For example, for one patient we might have no prior history, whereas for another patient we might have detailed clinical assessments obtained at multiple prior time-points. This paper presents a probabilistic model that can handle multiple modalities (including images and clinical assessments) and variable patient histories with irregular timings and missing entries, to predict clinical scores at future time-points. We use a sigmoidal function to model latent disease progression, which gives rise to clinical observations in our generative model. We implemented an approximate Bayesian inference strategy on the proposed model to estimate the parameters on data from a large population of subjects. Furthermore, the Bayesian framework enables the model to automatically fine-tune its predictions based on historical observations that might be available on the test subject. We applied our method to a longitudinal Alzheimer's disease dataset with more than 3000 subjects [23] and present a detailed empirical analysis of prediction performance under different scenarios, with comparisons against several benchmarks. We also demonstrate how the proposed model can be interrogated to glean insights about temporal dynamics in Alzheimer's disease.

研究の動機と目的

• 不規則な訪問スケジュールや欠損データがある中で、アルツハイマー病のような進行性疾患の将来の臨床的トレースを予測できる柔軟で確率的なモデルの開発。
• 画像診断、認知テスト、バイオマーカーといった複数の臨床モダリティを統合的に統合するための包括的な生成モデルフレームワークの構築。
• 過去のデータが乏しいあるいは欠損している場合でさえも、個々の患者の履歴に適応することで、パーソナライズドな予測を可能にする。
• APOEなどの遺伝的リスク要因が進行に与える影響といった、疾患ダイナミクスに関する解釈可能なインサイトの抽出。
• 固定時間での二値アウトカム（例：2年以内にMCIからADに進行）を予測する静的分類ベンチマークを上回る、全縦断的トレースをモデル化することによる性能向上。

提案手法

• 潜在的な疾患病理を表すために、Inflection point（Inflection point）と勾配（slope）でパラメータ化されたシグモイド曲線を用いる。
• 臨床的観察（例：MMSE、ADAS-Cog、CDR-SB）は、潜在的なシグモイド曲線の条件付き独立なノイズのある測定値としてモデル化される。
• 被験者レベルの属性（例：年齢、性別、APOE状態）は、シグモイド曲線のパラメータを予測するために用いられ、個別化された進行モデルの実現を可能にする。
• 潜在的な疾患状態を周辺化しながらモデルパラメータを推定するための近似ベイジアン推論戦略が採用される。
• 補完や固定時間グリッドを必要とせず、欠損データや不規則な時間間隔を自然に処理できる。
• 本モデルは、健常者、MCI、AD患者を含む3,000名を超える被験者を含む、大規模なアルツハイマー病データセット（ADNI）で学習される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 データが乏しく、不規則でマルチモーダルな状況下でも、確率的モデルがアルツハイマー病の将来の臨床スコアを正確に予測できるか？
• RQ2 被験者固有の属性（例：APOE遺伝子型）を組み込むことで、予測精度とパーソナライズド性がどの程度向上するか？
• RQ3 リスク要因（例：APOE）が進行のタイミングや速度に与える影響を、どの程度モデルが解釈可能な形で明らかにできるか？
• RQ4 固定時間での二値アウトカム（例：2年以内にMCIからADに進行）を予測する静的分類ベンチマークと比較して、本モデルの性能はどの程度か？
• RQ5 生成モデルの構造が、予測を超えた疾患進行に関するメカニズム的クエリ（例：リスク要因の影響を定量化）をサポートできるか？

主な発見

• 本モデルは、さまざまな歴史的データの可用性や予測期間にかかわらず、すべてのターゲットバイオマーカー（MMSE、ADAS-Cog、CDR-SB）において、ベンチマーク手法を著しく上回る予測精度を達成した。
• 固定時間での二値アウトカムを予測する静的分類ベースラインと比較して、本モデルは全縦断的トレースをモデル化することで、性能が優れていた。
• 歴史的データが利用可能な場合、パーソナライズドな予測が向上し、本モデルが個々の患者の履歴に適応できる能力を示した。
• 本モデルは機械的解釈を可能にし、APOE遺伝子型が疾患進行速度とタイミングに与える定量的影響を明らかにした。
• ベイジアンフレームワークにより、ブラックボックス型のディープラーニングモデルとは異なり、不確実性を伴う予測とリスク要因の影響の透明な解釈が可能になった。
• 欠損データや不規則な訪問スケジュールがあっても、本モデルの性能は安定しており、実臨床データに適した妥当性を示した。