[論文レビュー] A quantitative model for presynaptic free calcium dynamics during the induction of long-term effects

Frido Erler, Michael Meyer‐Hermann+1 more|arXiv (Cornell University)|Sep 3, 2002

Neural dynamics and brain function被引用数 4

ひとこと要約

本研究では、神経細胞におけるプレシナプス性遊離カルシウム動態の定量的数学的モデルを構築し、カルシウムの流入、バッファリング、排出メカニズムを統合して、刺激プロトコルが長期的シナプス変化を誘導する仕組みを模擬する。モデルは蛍光データからインジケーターを考慮しないカルシウム動態を再構築し、高周波刺激がベースラインカルシウムを持続的に上昇させることを明らかにした。これは、長期強化の誘導に寄与する可能性がある。

ABSTRACT

The presynaptic free calcium dynamics of neurons due to various stimulation protocols is investigated in a mathematical model. Especially, connections between free calcium dynamics and the induction of synaptic long-term effects are considered. The model includes calcium influx through voltage-directed calcium channels, calcium buffering by endogenous and exogenous buffers as well as calcium efflux through ATP-driven plasma membrane calcium pumps and sodium/calcium exchangers. A classification of parameters into universal (widely independent of neuron types) and specific ones (depending on neuron type and experimental setup) allows the applications of the model to different classes of neurons and experiments. This is demonstrated for single boutons of pyramidal neurons of the rat neocortex. The model parameters are determined using corresponding fluorescence measurements. The model enables us to reconstruct the free calcium dynamics in neurons as it would have been without fluorescence indicators starting from the fluorescence data. We find that during high-frequency stimulation a new baseline in the free calcium concentration occurs. The emergence of such an enhanced baseline may be important for the induction of long-term potentiation.

研究の動機と目的

• 異なるニューロン型に一般化可能なプレシナプス性遊離カルシウム動態の数学的モデルの構築。
• カルシウム動態と長期的シナプス修飾の誘導との関連の理解。
• インジケーターのアーティファクトを考慮して、蛍光測定値から真の細胞内カルシウム濃度を再構築すること。
• プレシナプス終末におけるカルシウムホメオスタシスを支配する普遍的およびニューロン特異的パラメータの同定。

提案手法

• モデルは、バナジウム依存性カルシウムチャネルによるカルシウム流入、内因性および外因性バッファによるカルシウムバッファリング、および細胞膜Ca2+-ATPアゼイーゼおよびNa+/Ca2+アンタポールによる排出を組み込む。
• パラメータはニューロン型に依存しない普遍的パラメータと、ニューロン型および実験的条件に依存する特異的パラメータに分類され、広範な適用性を実現する。
• モデルのパラメータは、ラット新皮質Pyramidalニューロンの単一シナプス小胞からの実験的測定蛍光信号を用いてキャリブレーションされた。
• カルシウムインジケーターの既知のキネティクスを用いたデコンボリューションにより、蛍光信号からインジケーターを除いたカルシウム動態の再構築が可能となる。
• 計算フレームワークにより、高周波刺激を含むさまざまな刺激プロトコル下でのカルシウムトランスジェントのシミュレーションが実施された。
• シミュレートされたカルシウム動態と実験データの比較により、モデルの妥当性が検証され、遊離カルシウム濃度の予測精度が保証された。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 異なる刺激プロトコルが、定量的にプレシナプス性遊離カルシウム動態にどのように影響を与えるか？
• RQ2 カルシウムの流入、バッファリング、排出メカニズムが観察されたカルシウムトランスジェントに果たす寄与度はどの程度か？
• RQ3 インジケーターのアーティファクトを考慮せずに、蛍光測定値から真の細胞内カルシウム濃度をどの程度正確に推定できるか？
• RQ4 高周波刺激中、ベースラインカルシウム濃度はどのように変化するか。また、その変化が長期的シナプス可塑性に果たす可能性のある役割は何か？
• RQ5 どのモデルパラメータがニューロン型に一般化可能であり、どのパラメータが特定のニューロンまたは実験的条件下に特異的か？

主な発見

• 高周波刺激は、低周波プロトコルとは対照的に、持続的なベースライン遊離カルシウム濃度の上昇を引き起こす。
• モデルは、カルシウムインジケーターが引き起こす信号歪みを補正することで、蛍光データから真の細胞内カルシウム動態を効果的に再構築できた。
• 持続的な高周波刺激中、新たな高いベースラインカルシウムレベルが出現し、これは長期強化誘導の可能性のあるメカニズムを示唆している。
• モデルのパラメータ分類により、多様なニューロン型および実験設定への正確な適用が可能となり、一般化可能性が向上した。
• カルシウムバッファリングおよび排出メカニズムは、特に反復的刺激下で、カルシウムトランスジェントの振幅および持続時間の形状を決定する上で重要な役割を果たす。
• モデルは、持続的なベースラインカルシウムの上昇が、長期的シナプス変化に関与するカルシウム依存酵素の活性化を促す許容的シグナルを提供する可能性があることを示した。