[論文レビュー] A robust kernel machine regression towards biomarker selection in multi-omics datasets of osteoporosis for drug discovery

Md Ashad Alam, Hui Shen+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 13, 2022

Bioinformatics and Genomic Networks被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、データ汚染や外れ値が存在する中でも安定した生物学的関連 biomarker を特定できる、多様なオミクスデータを統合するロバストなカーネルマシン回帰手法 RobKMR を提案する。M-推定量に基づくロバストなカーネルフレームワークと新規のスコア検定を活用することで、DKK1、SMTN、DRGX などの顕著な遺伝子トリプレットおよび DKK1、MTND5、FASTKD2、SIDT1 などの上位遺伝子を同定し、タクロリムス、イバンドラノート、アレンドロン酸、バゼドキシフェンによる有効なドラッグリポurpose が可能となる。

ABSTRACT

Many statistical machine approaches could ultimately highlight novel features of the etiology of complex diseases by analyzing multi-omics data. However, they are sensitive to some deviations in distribution when the observed samples are potentially contaminated with adversarial corrupted outliers (e.g., a fictional data distribution). Likewise, statistical advances lag in supporting comprehensive data-driven analyses of complex multi-omics data integration. We propose a novel non-linear M-estimator-based approach, "robust kernel machine regression (RobKMR)," to improve the robustness of statistical machine regression and the diversity of fictional data to examine the higher-order composite effect of multi-omics datasets. We address a robust kernel-centered Gram matrix to estimate the model parameters accurately. We also propose a robust score test to assess the marginal and joint Hadamard product of features from multi-omics data. We apply our proposed approach to a multi-omics dataset of osteoporosis (OP) from Caucasian females. Experiments demonstrate that the proposed approach effectively identifies the inter-related risk factors of OP. With solid evidence (p-value = 0.00001), biological validations, network-based analysis, causal inference, and drug repurposing, the selected three triplets ((DKK1, SMTN, DRGX), (MTND5, FASTKD2, CSMD3), (MTND5, COG3, CSMD3)) are significant biomarkers and directly relate to BMD. Overall, the top three selected genes (DKK1, MTND5, FASTKD2) and one gene (SIDT1 at p-value= 0.001) significantly bond with four drugs- Tacrolimus, Ibandronate, Alendronate, and Bazedoxifene out of 30 candidates for drug repurposing in OP. Further, the proposed approach can be applied to any disease model where multi-omics datasets are available.

研究の動機と目的

• 複雑疾患のオミクスデータ解析において外れ値や正規分布でない分布に起因する統計的感度の問題に対処する。
• 理想的なデータ分布を仮定する従来のカーネルマシン手法が、悪意のあるまたは汚染されたデータ下で失敗するという限界を克服する。
• ゲノミクス、トランスクリプトミクス、エピジェネティクスデータの間で高次元の複合的効果を検出可能なロバストで非線形な統計フレームワークを開発する。
• 強化されたロバスティックスを備えた統合オミクスデータセットを用いて、骨粗鬆症における信頼性の高いバイオマーカー選択とドラッグリポurpose を実現する。
• 利用可能なオミクスデータを有する任意の疾患モデルに一般化可能な手法を提供する。

提案手法

• 外れ値や正規分布でないデータ分布の影響を最小限に抑えるために M-推定量を用いたロバストなカーネルマシン回帰（RobKMR）フレームワークを提案する。
• データ汚染下でもパラメータ推定の正確性を向上させるために、ロバストなカーネル中心のグラム行列を構築する。
• 多様なオミクスデータ成分のヘルミート積を介して特徴量の周辺的および結合的効果を評価するロバストなスコア検定を導入する。
• 骨粗鬆症を有する白人女性の実際のオミクスデータセットを用いて、関連するリスク要因を同定する。
• 選択された37種のタンパク質と35種の候補薬の間で分子ドッキングを実施し、結合親和定数を予測し、上位の薬剤候補を同定する。
• 3次元構造モデリングと相互作用プロファイリングを用いて、上位のヒット候補（例：水素結合、疎水性相互作用）のタンパク質-リガンド相互作用を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 非理想的な分布仮定下でも、ロバストなカーネルマシン回帰手法がオミクスデータにおける高次元の複合的効果を効果的に検出できるか？
• RQ2 データに悪意のある外れ値や架空の分布が含まれる状況下で、RobKMR は生物学的に関連のあるバイオマーカーをどれほど効果的に同定できるか？
• RQ3 どのオミクス遺伝子コンビネーションが骨ミネラル密度（BMD）と有意に関連しているか？
• RQ4 同定されたバイオマーカーは、分子ドッキングおよび結合親和定数解析を通じて既存の薬剤と結びつけられるか？
• RQ5 シミュレーテッドおよび実世界のオミクスデータセットにおいて、RobKMR は最先端の手法と比較して予測性能とロバスティクスに優れているか？

主な発見

• RobKMR は、p値 ≤ 0.00001 の3つの顕著な遺伝子トリプレット（DKK1, SMTN, DRGX）、（MTND5, FASTKD2, CSMD3）、（MTND5, COG3, CSMD3）を同定し、これらはすべて骨ミネラル密度（BMD）と直接関連している。
• 上位4つの遺伝子（DKK1、MTND5、FASTKD2、SIDT1）は、強い統計的有意性（DKK1、MTND5、FASTKD2 では p ≤ 0.00001、SIDT1 では p ≤ 0.001）と骨粗鬆症に対する生物学的関連性を示した。
• 分子ドッキングにより、平均結合親和定数が -7.5 kcal/mol 以上の4つのリード薬剤（タクロリムス、イバンドラノート、アレンドロン酸、バゼドキシフェン）が同定された。
• DKK1_アレンドロン酸複合体は6つの水素結合と顕著な疎水性相互作用を形成し、強い結合安定性を示した。
• MTND5_イバンドラノート複合体は5つの水素結合と重要な疎水性相互作用を形成し、高親和性結合を支持した。
• ネットワークおよび因果推論解析により、選択された遺伝子が機能的に相互接続されており、BMD に直接影響を与えていることが確認され、それらの生物学的関連性が裏付けられた。