[論文レビュー] A Sparse Graph-Structured Lasso Mixed Model for Genetic Association with Confounding Correction

Wenting Ye, Xiang Liu+2 more|arXiv (Cornell University)|Nov 11, 2017

Genetic Mapping and Diversity in Plants and Animals参考文献 36被引用数 5

ひとこと要約

本論文は、線形混合モデルフレームワーク内でグラフ構造化ペナルティを用いて、集団構造を同時に補正し、表現型の類縁関係を活用する新規手法、スパースグラフ構造化lasso混合モデル（sGLMM）を提案する。特性相関情報と交絡要因の補正を統合することで、sGLMMは高次元GWASデータにおける真の遺伝的関連の検出を向上させ、シミュレーションおよび実データ（アルツハイマー病のSNP同定を含む）において、既存手法を上回る性能を示した。

ABSTRACT

While linear mixed model (LMM) has shown a competitive performance in correcting spurious associations raised by population stratification, family structures, and cryptic relatedness, more challenges are still to be addressed regarding the complex structure of genotypic and phenotypic data. For example, geneticists have discovered that some clusters of phenotypes are more co-expressed than others. Hence, a joint analysis that can utilize such relatedness information in a heterogeneous data set is crucial for genetic modeling. We proposed the sparse graph-structured linear mixed model (sGLMM) that can incorporate the relatedness information from traits in a dataset with confounding correction. Our method is capable of uncovering the genetic associations of a large number of phenotypes together while considering the relatedness of these phenotypes. Through extensive simulation experiments, we show that the proposed model outperforms other existing approaches and can model correlation from both population structure and shared signals. Further, we validate the effectiveness of sGLMM in the real-world genomic dataset on two different species from plants and humans. In Arabidopsis thaliana data, sGLMM behaves better than all other baseline models for 63.4% traits. We also discuss the potential causal genetic variation of Human Alzheimer's disease discovered by our model and justify some of the most important genetic loci.

研究の動機と目的

• 集団構造、暗黙の類縁関係、非i.i.d.データが原因で生じる誤った関連の問題に対処すること。
• 共発現クラスタなど既知の表現型類縁関係を遺伝的関連解析に組み込むことで、検出力と正確性を向上させること。
• 多変量表現型に対して、線形混合モデル（LMM）とグラフ構造化正則化を組み合わせた、スケーラブルで計算的に効率的な手法を開発すること。
• 標準lassoやGFlasso手法の限界を克服すること。これらの手法は交絡要因を無視するか、複雑な表現型依存関係を適切にモデル化できない。
• 合成データおよび実世界のデータ（アルツハイマー病GWASを含む）を用いた手法の妥当性を検証すること。

提案手法

• 本手法は、相関する表現型におけるスパarsityと滑らかさを促進するグラフ構造化lassoペナルティを導入することで、線形混合モデルを拡張する。
• 遺伝的効果ベクトルを、表現型の類似性または共発現をエンコードするグラフによって制約されたスパース信号としてモデル化する。
• 最適化には2段階のアルゴリズムを採用：まず、制限付き最尤推定（REML）法を用いてランダム効果の分散共分散を推定し、次にグラフ正則化lassoを適用してSNP効果を同定する。
• グラフ構造はラプラシアン行列によって表現され、ペナルティ項はグラフ内で密接に接続された表現型に対して類似した効果を促進する。
• CSVおよびPLINK入力形式をサポートし、交差検証による自動ハイパーパrameter選択またはユーザー指定パラメータを許容する。
• アルゴリズムはPythonで実装されており、GitHubで公開されている。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 交絡要因の補正と表現型依存関係の両方を統合した統合モデルが、GWASにおける遺伝的関連検出を改善できるか？
• RQ2 グラフ構造化ペナルティの統合が、標準lassoやGFlassoと比較して、多効果的遺伝的効果の検出をどのように向上させるか？
• RQ3 現実的な集団構造および特性相関のシナリオ下でも、本手法が高い統計的検出力と低い偽発見率を維持できるか？
• RQ4 実世界のデータにおいて、既存のLMMベースおよびグラフガイド付き手法を上回って、既知の疾患関連SNPを同定できるか？
• RQ5 本手法は表現型依存関係グラフの選択に対してどれほど感受的であり、グラフが不完全な場合でも頑健に機能するか？

主な発見

• シミュレーションでは、sGLMMは交絡下でも真のSNP-表現型関連を検出する真の陽性率が0.96に達し、他のモデル（最大0.78）を著しく上回った。
• 本手法は集団構造を効果的に補正し、偽陽性を低減しながら真の遺伝的効果への感受性を維持した。
• 実データでは、アルツハイマー病に関連する10個の上位SNPを同定した。具体的には、C4orf50内のrs9999966、MACROD2内のrs16994889およびrs16994542、TENM1内のrs16994557およびrs16994560であり、これらはすべて生物学的に妥当で、先行研究と整合した。
• sGLMMが同定したSNPは生物学的検証がなされた：例えば、MACROD2は自閉症およびアルツハイマー病と関連し、AD脳ではCD70発現が上昇している。
• 特に共発現が強い表現型クラスタにおいて、sGLMMは多効果的効果の検出において優れた性能を示した。伝統的手法では、こうした構造を捉えることができなかった。
• 本手法は計算的にも効率的であり、GFlasso最適化が主な計算負荷を占め、数千のSNPおよび表現型を含む大規模データセットにもスケーリング可能である。