[論文レビュー] A standardized framework for risk-based assessment of treatment effect heterogeneity in observational healthcare databases

Alexandros Rekkas, David van Klaveren+4 more|arXiv (Cornell University)|Oct 14, 2020

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 28被引用数 1

ひとこと要約

本論文は、OMOP共通データモデルを用いた観察研究医療データベースにおける治療効果の異質性に対するリスクベースの評価のための標準的でスケーラブルなフレームワークを提案する。このフレームワークは、ランダム化比較試験（RCT）で用いられたリスク層別分析を、実世界のデータに拡張するもので、5段階の手順からなる：研究目的の明確化、データベースの特定、アウトカム予測モデルの構築、交絡要因を補正したリスク層内での治療効果の推定、結果の提示。このフレームワークは、急性心筋梗塞、心不全入院、脳卒中の有効性アウトカムにおいて、低リスク患者ではACE阻害薬の絶対的有益性がほとんどないことを示しており、特に心不全入院の場合一貫した効果が認められる。一方、調整後にも残留不均衡が診断され、交絡の可能性を示唆している。

ABSTRACT

<strong>Aim:</strong> One of the aims of the Observation Health Data Sciences and Informatics (OHDSI) initiative is population-level treatment effect estimation in large observational databases. Since treatment effects are well-known to vary across groups of patients with different baseline risk, we aimed to extend the OHDSI methods library with a framework for risk-based assessment of treatment effect heterogeneity. <strong>Materials and Methods:</strong> The proposed framework consists of five steps: 1) definition of the problem, i.e. the population, the treatment, the comparator and the outcome(s) of interest; 2) identification of relevant databases; 3) development of a prediction model for the outcome(s) of interest; 4) estimation of propensity scores within strata of predicted risk and estimation of relative and absolute treatment effect within strata of predicted risk; 5) evaluation and presentation of results. <strong>Results:</strong> We demonstrate our framework by evaluating heterogeneity of the effect of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors versus beta blockers on a set of 9 outcomes of interest across three observational databases. With increasing risk of acute myocardial infarction we observed increasing absolute benefits, i.e. from -0.03% to 0.54% in the lowest to highest risk groups. Cough-related absolute harms decreased from 4.1% to 2.6%. <strong>Conclusions:</strong> The proposed framework may be useful for the evaluation of heterogeneity of treatment effect on observational data that are mapped to the OMOP Common Data Model. The proof of concept study demonstrates its feasibility in large observational data. Further insights may arise by application to safety and effectiveness questions across the global data network.

研究の動機と目的

• 観察研究医療データベースにおける治療効果の異質性を評価するための標準的でスケーラブルな手法の不足に対処すること。
• 従来RCTで適用されてきたリスクベースの治療効果評価を、強固な統計的手法を用いて実世界データに拡張すること。
• 大規模な観察データベースにおける比較的有効性研究のための実用的で再現性のあるフレームワークを提供すること。
• ベースラインリスク層ごとの治療効果の差を同定することで、個別化医療を向上させること。
• 即座にOMOP-CDMにマッピングされたデータベースで利用可能なオープンソースRパッケージの開発およびリリースすること。

提案手法

• 対象となる集団、治療、対照群、および関心のあるアウトカムを明確にすることで、研究目的を定義する。
• OMOP共通データモデルにマッピングされた観察研究データベースを特定およびアクセスする。
• ベースライン共変量を用いて関心のあるアウトカムの予測モデルを構築し、複数のコhortで妥当性を検証する。
• 予測されたアウトカム発生確率に基づいて、患者をリスク群に層別化する。
• 交絡要因を観察した上で、各リスク層内での相対的（ハザード比）および絶対的（リスク差）治療効果を推定する。
• モデルの適合度および残留交絡の有無を評価するため、診断的チェック（例：ネガティブコントロール）を実施する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ACE阻害薬とβ遮断薬の治療効果は、急性心筋梗塞、心不全入院、脳卒中の予測されたベースラインリスクの各層でどのように異なるか？
• RQ2 観察研究データにおいて、低リスク群と高リスク群の間で、絶対的治療効果の差はどの程度顕著か？
• RQ3 観察された交絡要因を補正した後でも、治療効果推定値に残留不均衡が残っているか。これは、残留交絡の可能性を示唆するか？
• RQ4 安全性および有効性アウトカムの予測モデルは、異なる観察研究データベースでどの程度の性能を示すか？
• RQ5 標準的でスケーラブルなフレームワークは、複数のOMOP-CDMにマッピングされたデータベースにおいて一貫して適用可能か？

主な発見

• 急性心筋梗塞のリスクが低い患者は、すべての3つの有効性アウトカムにおいてACE阻害薬による絶対的有益性がほとんどなかった。最も高いリスク群で最大の絶対的有益性が観察された。
• 心不全入院の観点では、ACE阻害薬の絶対的有益性が最も顕著で、最高リスク群では2年後のリスク差が3.2%に達した。
• 脳卒中に関しては、すべてのリスク層で絶対的治療効果が最小限に抑えられ、ハザード比はリスク群ごとに0.89から1.02の間で変動した。
• ネガティブコントロールを用いた診断的チェックでは、特にMDCDおよびMDCRデータベースで、効果量推定値に系統的誤差が認められ、調整後にも残留不均衡が残っている可能性を示唆した。
• 心不全および脳卒中の予測モデルは、c-statisticsがデータベースおよびコhort間で0.71から0.82の範囲で良好な識別能を示した。
• このフレームワークは、リスク層ごとの差異化された治療効果を的確に同定でき、ベースラインリスクに応じた個別化治療意思決定を支援した。