[論文レビュー] A stochastic model for retinocollicular map development

Alexei A. Koulakov, Dmitry Tsigankov|ArXiv.org|Jul 22, 2003

Axon Guidance and Neuronal Signaling参考文献 30被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、マウスの視床下垂体膜マップ形成を説明するための確率的マルコフ連鎖モデルを提案する。このモデルは、軸索の排斥反応、化学的勾配（エフリン）、遺伝子操作を統合している。Isl2/EphA3ヘテロ接合体において観察される分岐現象は、洞側網膜におけるエフリン勾配の低下により、同部位のマップが一価となること、一方鼻側領域における高いエフリン勾配により二価マップが形成されることによって説明される。勾配の低下に伴い、マップの遷移点がずれる予測がなされている。

ABSTRACT

We present a theoretical model for retinocollicular map development, which can account for intriguing behaviors observed in gain-of-function experiments in knock-in mice by Brown et al., including bifurcation in heterozygous Isl2/EphA3 knock-ins. The model is based on known chemical labels, axonal repulsion/competition, stochasticity and uses Markov chain description. Our model suggests that the map in heterozygotes is single-valued in the temporal region of retina due to reduced gradient of ephrin in the corresponding region of SC. The remaining map is double-valued since the gradient of ephrin is high there. We predict therefore that if gradient of ephrin is reduced by a genetic manipulation, the single-valued region of the map should occupy a larger portion of temporal retina, i.e. the point of transition between single- and doulble-valued maps should move to a more nasal position in Isl2-EphA3 heterozygotes. We also discuss the importance of inhomogeneous EphA gradient and mapping in Isl2/EphB knock-ins.

研究の動機と目的

• 機能獲得系ノックインマウスにおいて観察される逆説的な分岐行動、特にIsl2/EphA3ヘテロ接合体における現象を説明すること。
• エフリン勾配の変動と確率的軸索競合の下での視床下垂体膜マップの空間的組織を説明すること。
• エフリン勾配の遺伝子的低減が、一価と二価マップ領域の境界にどのように影響を与えるかを予測すること。
• 不均一なEphA勾配の組み込みと、異なる遺伝的背景におけるマップ形成におけるその役割を説明すること。
• 実験的観察と確率的軸索標的化メカニズムを統合する理論的枠組みを提供すること。

提案手法

• モデルは、局所的なエフリン濃度勾配に基づいた軸索の成長と標的選択意思決定をシミュレートするため、確率的マルコフ連鎖を用いる。
• 特にEph受容体とエフリンリガンドを介した化学的ラベルを用いて、軸索の排斥反応と競合を統合する。
• モデルは、軸索が高エフリン濃度領域を避けるものと仮定し、標的選択確率は確率的要因によって制御される。
• 空間的マップ構造は、エフリン勾配の勾配の鋭さと軸索の確率的性質のバランスによって決定される。
• モデルは、上位colliculusにおけるエフリンの空間的プロファイルに基づいて、マップトポロジー（一価または二価）を予測する。
• 野生型および遺伝子操作されたマウス、特にIsl2/EphBノックインマウスのマップ形成をシミュレートする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 なぜIsl2/EphA3ヘテロ接合マウスでは、単一のエフリン勾配があるにもかかわらず視床下垂体膜マップが分岐するのか？
• RQ2 上位colliculusにおけるエフリンの空間的プロファイルが、網膜の異なる領域でマップが一価または二価となるようにどのように決定されるのか？
• RQ3 軸索標的化における確率的性質が、最終的なマップトポロジーをどのように形成するのか？
• RQ4 エフリン勾配の低減は、洞側網膜における一価マップ領域の空間的広がりにどのように影響を与えるのか？
• RQ5 なぜヘテロ接合体において鼻側網膜ではマップが二価であるのに対し、洞側網膜では一価なのか？

主な発見

• モデルは、Isl2/EphA3ヘテロ接合マウスの洞側網膜における一価マップが、対応する上位colliculus領域におけるエフリン勾配の低下に起因することを説明している。
• 鼻側網膜における二価マップは、高いエフリン勾配により、軸索が二つの異なる領域に標的を定められることに起因する。
• モデルは、エフリン勾配の遺伝子的低減により、洞側網膜における一価と二価マップの遷移点がより鼻側にずれることを予測している。
• モデルは、EphA受容体の不均一な分布と、それが異なる遺伝的背景におけるマップ形成に与える影響を説明している。
• 軸索標的化の確率的性質と、排斥反応の組み合わせにより、変動する勾配に対しても強健なマップ形成が可能になる。
• モデルは、機能獲得系ノックインマウスにおける実験的観察（分岐やマップトポロジーの変化）を機械的メカニズムで説明している。