[論文レビュー] A stochastic modeling framework for single cell migration: coupling contractility and focal adhesions

Aydar Uatay|arXiv (Cornell University)|Oct 26, 2018

Cellular Mechanics and Interactions参考文献 87被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、アクチン・ミオシン収縮性の決定論的プロセスと、確率的な焦点接着のダイナミクスを結合することで、単一細胞移動を最小限の確率的モデルで記述する枠組みを提示している。このモデルは、非定常拡散、走化性移動、接触誘導といった実験的に観察された行動を再現する、区分的決定論的マルコフ過程（piecewise deterministic Markov process）として構築されている。このモデルは、ガウスノイズを仮定するのではなく、力学的根拠に基づいた接着キネティクスによって、細胞移動の内生的ランダムネスを捉えている。

ABSTRACT

The interaction of the actin cytoskeleton with cell-substrate adhesions is necessary for cell migration. While the trajectories of motile cells have a stochastic character, investigations of cell motility mechanisms rarely elaborate on the origins of the observed randomness. Here, guided by a few fundamental attributes of cell motility, we construct a minimal stochastic cell migration model from ground-up. The resulting model couples a deterministic actomyosin contractility mechanism with stochastic cell-substrate adhesion kinetics, and yields a well-defined piecewise deterministic process. Numerical simulations reproduce several experimentally observed results, including anomalous diffusion, tactic migration, and contact guidance. This work provides a basis for the development of cell-cell collision and population migration models.

研究の動機と目的

• 実験的に観察されたランダムな軌道を捉える、最小限で力学的根拠を持つ単一細胞移動の確率的モデルを開発すること。
• 細胞移動のランダムネスの原因を、外部からのノイズではなく、確率的接着ダイナミクスに起因すると説明すること。
• 決定論的収縮性と確率的接着イベントを、明確に定義された区分的決定論的プロセスに統合すること。
• ガウスノイズを仮定せずに、スーパー拡散的変位、接触誘導、走化性移動といった主要な実験的現象を再現すること。
• 今後の研究において、細胞同士の衝突や集団レベルの移動をモデル化する基盤を確立すること。

提案手法

• モデルは、決定論的運動（アクチン・ミオシン収縮性によって駆動）と確率的接着イベントが交互に発生する、区分的決定論的マルコフ過程の枠組みを用いる。
• 接着ダイナミクスは、仮定された分布ではなく、力学的生物学的原則に基づいた連続時間のマルコフジャンプ過程としてモデル化される。
• 接着（解体）の遷移レートは、局所的な機械的および生化学的シグナル、特にRho GTPアーゼ活性と基底の応力に依存する。
• 数値シミュレーションでは、決定論的フェーズのためのODE統合と、拒否採用法と補間を用いた確率的イベントタイミングのハイブリッドアルゴリズムが使用される。
• 決定論的フェーズ中の時間積分された接着レートの近似には、前向き、後向き、平均、線形補間法が用いられ、イベント発生時刻の正確な予測が可能になる。
• 接着イベントの遷移測度は、可能な反応タイプの離散分布からの抽出を効率的に行うために、Voseのアルゴリズムが使用される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 決定論的収縮性と確率的接着ダイナミクスの相互作用によって、どのように確率的細胞移動軌道が生じるのか？
• RQ2 最小限の力学的モデルが、スーパー拡散や接触誘導といった非ガウス的移動パターンを実験的に観察されたものと再現できるか？
• RQ3 焦点接着キネティクスが、単一細胞移動で観察されるランダムネスの生成に果たす役割は何か？
• RQ4 最小限の仮定で、細胞移動の完全なサイクルを正確にモデル化できる区分的決定論的プロセスをどのように構築できるか？
• RQ5 このフレームワークは、集団的細胞移動や細胞同士の相互作用をモデル化する基盤として機能できるか？

主な発見

• モデルは非定常拡散を成功裏に再現しており、二乗変位が時間とともに非線形的に増加する傾向を示し、移動中の細胞で観察された実験的結果と整合的である。
• 走化性移動（外部のシグナルに沿った移動）は、方向性を示す収縮性と接着ダイナミクスの非対称性によって捉えられており、方向誘導シグナルが存在しない状況でも再現可能である。
• 接触誘導（基底のトポグラフィー的特徴に沿った細胞移動の整列）は、接着キネティクスを局所的な基底幾何に結合することで、正確に再現された。
• モデルは非ガウス的で、長距離相関を持つ一様でないランダムウォークを生成し、細胞移動の真の確率的性質を反映している。
• 数値的シミュレーションにより、区分的決定論的プロセスのフレームワークが、最小限の計算負荷で効率的かつ正確な細胞移動のシミュレーションを可能にすることが確認された。
• このフレームワークは、数学的に整合性があり生物学的に根拠を持つものであり、今後の研究において、細胞同士の衝突や集団レベルの移動を含む多細胞系への拡張の基盤を提供する。