[論文レビュー] A Survey of Generative AI for de novo Drug Design: New Frontiers in Molecule and Protein Generation

Xiangru Tang, Howard Dai+5 more|arXiv (Cornell University)|Feb 13, 2024

Computational Drug Discovery Methods被引用数 4

ひとこと要約

本サーベイは、デ・ノボ薬物設計における生成AIについて、小分子およびタンパク質生成に焦点を当て、モデルアーキテクチャ、ベンチマーク、データセット、タスクごとのパフォーランスを評価する包括的な概要を提供する。拡散モデルとグラフニューラルネットワーク（GNN）が主なアプローチとして浮き彫りになり、それぞれタンパク質生成と分子生成において、RFDiffusionとGeoLDMが最先端の結果を達成している。

ABSTRACT

Artificial intelligence (AI)-driven methods can vastly improve the historically costly drug design process, with various generative models already in widespread use. Generative models for de novo drug design, in particular, focus on the creation of novel biological compounds entirely from scratch, representing a promising future direction. Rapid development in the field, combined with the inherent complexity of the drug design process, creates a difficult landscape for new researchers to enter. In this survey, we organize de novo drug design into two overarching themes: small molecule and protein generation. Within each theme, we identify a variety of subtasks and applications, highlighting important datasets, benchmarks, and model architectures and comparing the performance of top models. We take a broad approach to AI-driven drug design, allowing for both micro-level comparisons of various methods within each subtask and macro-level observations across different fields. We discuss parallel challenges and approaches between the two applications and highlight future directions for AI-driven de novo drug design as a whole. An organized repository of all covered sources is available at https://github.com/gersteinlab/GenAI4Drug.

研究の動機と目的

• 生成AIを用いたデ・ノボ薬物設計分野の急速な進展を、小分子生成とタンパク質生成という2つのコア分野に体系的に整理すること。
• 両分野における主要なサブタスク、データセット、ベンチマークプロトコル、モデルアーキテクチャを同定すること。
• 拡散、GNNベース、フローベースのアーキテクチャを含む主要モデルの、ターゲットに依存しないとターゲットに依存する生成タスクにおけるパフォーランスを比較すること。
• 解釈可能性、ベンチマークの標準化、現実の生物学的制約との整合性といった共通の課題を強調すること。
• 今後の研究方向性を提示すること、特に改善されたタスク定式化、より良い評価指標、結合親和性およびドラッグライクネスを予測するモデルとの統合。

提案手法

• 本サーベイは、生成AIモデルを、入力モodal（1次元配列対2次元／3次元構造）とタスクタイプ（ターゲットに依存しない対ターゲットに依存する生成）に分類して、デ・ノボ薬物設計における体系的レビューを実施する。
• 変分オートエンコーダ（VAEs）、生成対抗ネットワーク（GANs）、ノーマライジングフロー、拡散モデルを含むモデルアーキテクチャを評価し、特にグラフニューラルネットワーク（GNN）とE(3)-等長性アーキテクチャに焦点を当てる。
• QM9、GEOM-Drugs、および抗体CDR-H3生成やフォールド分類に用いられるタンパク質特化型データセットを含む、標準化されたベンチマークを用いてパフォーランスを分析する。
• 有効性、安定性、新規性、および特性最適化（例：結合親和性、ドラッグライクネス）といった指標を用いてモデルを比較し、特にターゲットに依存する生成タスクに注目する。
• 条件付き生成に用いられる親和性分類器のような予測モデルの知見を統合し、生物学的に関連のある結果に向けた生成を支援する役割を強調する。
• 再現可能性と今後の参照のため、https://github.com/gersteinlab/GenAI4Drug に包括的かつキュレートされたリポジトリを構築する。

Figure 1: An overview of the topics covered in this survey. In particular, we explore the intersection between generative AI model architectures and real-world applications, organized into two main categories: small molecule and protein generation tasks. Note that diffusion and flow-based models are

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 デ・ノボ薬物設計における小分子およびタンパク質生成タスクにおいて、支配的であるモデルアーキテクチャとそのパフォーランスは何か？
• RQ2 構造ベースと配列ベースのアプローチは、新規で安定的かつドラッグライクな分子およびタンパク質を生成する上で、どのように比較されるか？
• RQ3 解釈可能性、ベンチマーク、現実世界への適用性に関する主な課題は何か？これらは生成AIの薬物発見分野への導入を妨げる要因となっている。
• RQ4 E(3)等長性を有する拡散モデルは、分子およびタンパク質生成において、他のアーキテクチャをどのように上回っているか？
• RQ5 臨床的に実用可能なデ・ノボ薬物候補の開発に向けた生成AIを前進させるために、最も重要な今後の研究方向性は何か？

主な発見

• グラフベースの拡散モデル、特にGeoLDMとMiDiは、ターゲットに依存しない小分子生成において、有効で安定した分子を生成する点で最先端のパフォーランスを達成している。
• ターゲットに依存する分子生成では、3次元構造情報とタンパク質-リガンド相互作用データを活用するモデル（TargetDiff、Pocket2Mol、DiffSBDD）が、配列ベースのベースラインを上回っている。
• ねじれ拡散（Torsional Diffusion）は、分子のコンformation生成において最高のパフォーランスを示し、2次元SMILES入力からの正確な3次元構造予測を可能にしている。
• タンパク質生成においては、RFDiffusionがスケルトン生成タスクで最良のパフォーランスを示し、新規で安定したタンパク質フォールドを生成する点で、従来手法を大きく上回っている。
• 構造ベースのモデル、特にGearNETは、ESM-1BおよびUniRep表現と3次元幾何学的構造を統合しており、純粋に配列ベースの手法に比べて優れたパフォーランスを示している。
• 進展は見られるものの、現在のモデルは解釈可能性、ベンチマークの標準化、および高親和性バインダーの生成において依然として課題を抱えており、現実世界への適用性に大きなギャップが存在することが示唆されている。

Figure 3: An overview of the progress in target-agnostic molecule design over time. Shortcomings of previous models are highlighted in red, with subsequent models solving these shortcomings through novel design choices. Images used from gomez2018automatic ; hoogeboom2022equivariant ; jin2018junction