[論文レビュー] A topological study of protein folding kinetics

Eleni Panagiotou, Kevin W. Plaxco|arXiv (Cornell University)|Dec 3, 2018

Protein Structure and Dynamics参考文献 22被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、ガウスリンク積分、ねじれ、ねじれ角を用いて、2状態でノードのないタンパク質のセットを解析し、ナチヴ状態の位相的・幾何的性質とタンパク質折りたたみ動力学の関係を調査した。折りたたみ速度の低下は、逐次的でない接触の増加と二次構造同士の負のリンクの増加に起因し、特にαヘリックスとコイルの間で顕著である。これは、接触数のみで説明できない位相的要因が折りたたみ動力学に重要な役割を果たしていることを示唆している。

ABSTRACT

Focusing on a small set of proteins that i) fold in a concerted, all-or-none fashion and ii) do not contain knots or slipknots, we show that the Gauss linking integral, the torsion and the number of sequence-distant contacts provide information regarding the folding rate. Our results suggest that the global topology/geometry of the proteins shifts from right-handed to left-handed with decreasing folding rate, and that this topological change is associated with an increase in the number of more sequence-distant contacts.

研究の動機と目的

• ナチヴタンパク質構造の位相的・幾何的特徴が折りたたみ動力学にどのように影響するかを理解すること。
• ガウスリンク積分および関連する位相的不変量（ねじれ、ねじれ角）が、逐次的でない接触などの既存の指標を超えて、折りたたみ速度の予測に有用であるかどうかを評価すること。
• 二次構造要素（αヘリックス、βストランド、コイル）がタンパク質の全体的な位相的構造をどのように形成するか、およびその影響が折りたたみに与える影響を調査すること。
• 接触数を一定に保った状態で、二次構造ペアの負のリンクやねじれが、遅い折りたたみと相関するかどうかを特定すること。

提案手法

• タンパク質はCα原子座標を用いて多角形曲線としてモデル化され、位相的解析が可能になった。
• 全二次構造要素のペア間でガウスリンク積分が計算され、ねじれの度合が定量化された。
• 全タンパク質鎖および個々のコイルについて、ねじれとねじれ角が計算され、幾何的複雑性が評価された。
• 逐次的でない接触は、Cα–Cα距離が6 Å未満かつ配列的分離が12残基以上である場合に定義され、比較のベンチマークとして用いられた。
• 折りたたみ速度と位相的・幾何的パラメータ（負のリンク、ねじれ、ねじれ角の相対的割合など）との間の統計的相関が計算された。
• 位相的効果をキネティックな複雑性から分離するため、精選された2状態でノードのないタンパク質のセットに焦点を当てた。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 タンパク質鎖のグローバルなねじれとねじれ角は、その折りたたみ速度と相関するか？
• RQ2 二次構造要素（例：αヘリックス、βストランド）間のリンク数は、折りたたみ動力学とどのように関係するか？
• RQ3 コイルにおける負のねじれやねじれ角は、接触数とは独立して、遅い折りたたみに寄与する程度はどの程度か？
• RQ4 逐次的でない接触数は、位相的複雑性の十分な代理指標であるか、それともリンク数などの他の指標が追加の予測力を持つのか？

主な発見

• グローバルなねじれとねじれ角がより負になるにつれて、折りたたみ速度が低下し、右ねじから左ねじへのシフトが遅い折りたたみを示している。
• 逐次的でない接触がより多いタンパク質では、αヘリックスとコイルの間でより負のリンク数が観察され、接触の複雑さに位相的要因が関与している可能性を示唆している。
• 負のリンク数を持つαヘリックスペアの数は、折りたたみ速度と相関しており（R² = 0.195）、接触数のみの相関よりも強い。
• 接触数が低い状態でも、負のねじれまたはねじれ角を持つコイルは、遅い折りたたみと関連しており、ループ内の幾何的複雑性がキネティック障壁に独立して寄与していることを示している。
• 反平行βストランドは、交互にリンク寄与を示すため、負のリンク対と正のリンク対の比率が0.5を示し、複雑な位相的構造の安定化に寄与している可能性がある。
• ガウスリンク積分とねじれ角は接触数とは補完的であり、折りたたみ速度は接触数よりも負のねじれ／ねじれ角により敏感であることが示された。