[論文レビュー] A tunable cancer cell filter using magnetic beads: cellular and fluid dynamic simulations

Markus Gusenbauer, Ivan Cimrák+5 more|arXiv (Cornell University)|Oct 5, 2011

Microfluidic and Bio-sensing Technologies参考文献 10被引用数 7

ひとこと要約

本論文では、外部磁場によって動的に調整可能な磁性ビーズ鎖の幾何学的形状を利用し、循環腫瘍細胞（CTCs）を分離するチューナブルなラボ・オン・チップフィルタを提案する。格子ボルツマン法による流体力学、浮遊境界法による赤血球モデル、およびマイクロ磁気粒子シミュレーションを統合することで、CTCsが12 μmのギャップで効率的に捕集可能であることが示された。一方、赤血球は2 μmまでギャップを通過可能であり、これによりチューナブルなフィルタ幾何形状による選択的CTC強化が可能となる。

ABSTRACT

In the field of biomedicine magnetic beads are used for drug delivery and to treat hyperthermia. Here we propose to use self-organized bead structures to isolate circulating tumor cells using lab-on-chip technologies. Typically blood flows past microposts functionalized with antibodies for circulating tumor cells. Creating these microposts with interacting magnetic beads makes it possible to tune the geometry in size, position and shape. We develop a simulation tool that combines micromagnetics, discrete particle dynamics and fluid dynamics, in order to design micropost arrays made of interacting beads. For the simulation of blood flow we use the Lattice-Boltzmann method with immersed elastic blood cell models. Parallelization distributes large fluid and particle dynamic simulations over available resources to reduce overall calculation time.

研究の動機と目的

• 全血液からの循環腫瘍細胞（CTCs）を分離するための柔軟でチューナブルなマイクロフルイディクスフィルタの開発。
• CTCsの濃度が極めて低い（1/500万～1000万）という課題に対処し、フィルタ幾何形状の動的調整を可能にする。
• 機械的ろ過によるCTCsの最小ギャップサイズをシミュレート・最適化し、赤血球および白血球と区別する。
• マイクロ磁気ビーズ鎖の形成を流体力学および血液細胞挙動と統合し、現実的なチップ設計を実現する。
• 既存の機械的CTCフィルタと比較してフィルタ性能を検証し、将来のCTCチップ最適化のためのスケーラブルなシミュレーションフレームワークを提供する。

提案手法

• シミュレーションフレームワークは、固定されたEulerグリッド上での格子ボルツマン法（LBM）による流体力学と、固定されていないLagrangianメッシュ上での変形可能血液細胞をモデル化する浮遊境界法（IBM）を統合する。
• 血液細胞は、せん断および曲げ抵抗を含む定義された機械的特性を持つ弾性で満たされた流体充填オブジェクトとしてモデル化され、スプリングベースのポテンシャルモデルが用いられる。
• 磁性ビーズ鎖は、外部磁場下での双極子-双極子相互作用および力の計算を含むマイクロ磁気モデルを用いてシミュレートされる。
• LBMはD3Q19スキームを用いて流体速度および圧力場を解き、浮遊物体からの外部力はIBM結合により計算される。
• 大規模な血液流れおよび粒子動力学のシミュレーションスケーリングのため、ESPResSoソフトウェアパッケージを用いてドメイン分割による並列化が実装される。
• シミュレーションは、磁性ビーズ鎖の形成、鎖の固定、壁およびビーズ鎖と相互作用する血液細胞を伴う流体の流れの順次段階に分割される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 赤血球は通過可能であるが、転移性乳癌細胞（MCF-7）を捕獲するための磁性ビーズ鎖間の最小ギャップサイズはどの程度か？
• RQ2 外部磁場強度およびビーズの磁気感受率が、ギャップサイズおよび磁性ビーズ鎖の安定性に与える影響は？
• RQ3 このシミュレーションフレームワークは、生理的流量条件下でのマイクロフルイディクスチャネル内における血液細胞の機械的挙動を正確に再現できるか？
• RQ4 流体力学、細胞力学、磁気粒子相互作用の組み合わせが、チューナブルなCTCろ過をどのように可能にするか？
• RQ5 シミュレーション結果は、既存の機械的CTCフィルタの実験データとどの程度一致するか？

主な発見

• 赤血球は460 μm/sの流量下で2 μmのギャップを通過可能であり、高い変形性を示す。
• 転移性MCF-7乳癌細胞は通過するための最小ギャップサイズが12 μmであることが判明し、RBCと効果的な機械的分離が可能であることが示唆される。
• 外部磁場下でも磁性ビーズ鎖は安定しており、信頼性の高い繰り返し可能なフィルタ幾何形状のチューニングが可能である。
• 外部磁場強度およびビーズの磁気感受率を変更することで、ビーズ鎖間のギャップサイズを動的に調整可能である。
• シミュレーション結果は、Luらによる膜スロットフィルタ（6 μmギャップ）の既存実験データと一致しており、妥当性が裏付けられる。
• フレームワークは磁性鎖形成と流体力学の分離に成功し、複雑なマイクロフルイディクスシステムの効率的で順次的なシミュレーションを可能にする。