[論文レビュー] AbDiffuser: Full-Atom Generation of in vitro Functioning Antibodies

Karolis Martinkus, Jan Ludwiczak+9 more|arXiv (Cornell University)|Jul 28, 2023

Innovative Microfluidic and Catalytic Techniques Innovation被引用数 21

ひとこと要約

AbDiffuser は等変性で物理情報を取り入れた拡散モデルで、抗体配列と全原子3D構造を共同生成し、in silico および in vitro で検証した。結合結果は有望。

ABSTRACT

We introduce AbDiffuser, an equivariant and physics-informed diffusion model for the joint generation of antibody 3D structures and sequences. AbDiffuser is built on top of a new representation of protein structure, relies on a novel architecture for aligned proteins, and utilizes strong diffusion priors to improve the denoising process. Our approach improves protein diffusion by taking advantage of domain knowledge and physics-based constraints; handles sequence-length changes; and reduces memory complexity by an order of magnitude, enabling backbone and side chain generation. We validate AbDiffuser in silico and in vitro. Numerical experiments showcase the ability of AbDiffuser to generate antibodies that closely track the sequence and structural properties of a reference set. Laboratory experiments confirm that all 16 HER2 antibodies discovered were expressed at high levels and that 57.1% of the selected designs were tight binders.

研究の動機と目的

• エンドツーエンドで配列と構造の両方を持つ完全な抗体（重鎖と軽鎖）の生成を動機づけ、実現する。
• 拡散ベースの抗体設計を改善するためにファミリー特有の事前分布と物理制約を組み込む。
• 可変長の配列長さを扱い、バックボーンとサイドチェーンの原子配置を生成するメモリ効率の高いアーキテクチャを開発する。
• 生成された抗体が参照配列および構造特性に密接に一致し、実験的発現と結合証拠を含むことを示す。

提案手法

• 新規整列タンパク質表現（APMixer）を備えた SE(3) 等変拡散モデルである AbDiffuser を導入する。
• 長さの変化を扱い、全抗体のエンドツーエンド生成を促進する固定長の AHo 整列抗体表現を使用する。
• 拡散中にグローバル座標系で動作しつつ、結合長と角度を強制する投影ベースのレイヤを採用する。
• 情報量豊富な事前分布を組み込む： (i) 位置特異的残基頻度（AHo）および (ii) 条件付き原子依存を捉える学習済みガウスマルコフ RANDOM FIELD。
• 位置と残基タイプの SE(3) 等変性を達成するフレーム平均化。
• ベースラインよりメモリ効率とスケーラビリティの利点を示し、単一GPUで全原子生成を実現する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 拡散モデルは SE(3) 対称性と物理ベースの制約を守りつつ、抗体配列と全原子3D構造を同時に生成できるか。
• RQ2 ファミリー特有の事前分布と AHo 整列表現は、バックボーン優先や配列のみのアプローチと比較して生成品質と効率を改善するか。
• RQ3 実験的発現可能な抗体を生成し、長時間の後処理を要さずに高結合親和性のバインダを特定できるか。
• RQ4 構造基盤および配列基盤の指標で、Paired OAS 生成および HER2 バインダー設計において、最先端のベースラインと比較してどの程度優れているか。

主な発見

• AbDiffuser は参照セットの配列と構造特性をin silico で密接に追従する抗体生成を改善した。
• in vitro 検証に提出された 16 件のHER2抗体は全て発現し、設計バインダーの 57.1% がHER2に対して強い結合を示した。
• Paired OAS 実験では、AbDiffuser は複数の指標でベースラインを上回ることが多く、いくつかの構造・配列ベースのスコアで自然抗体の分布に近づく、あるいは一致する。
• AHo プリオリティと学習済み原子依存性の組み込みは拡散性能を向上させ、サイドチェーン対応の設定は生成抗体の配列自然さとパッキングスコア（Rosetta）を控えめに改善した。
• AbDiffuser はメモリフットプリントと生成速度の利点を実現（パラメータ169M、生成時3GB、10サンプルで2.3分）、単一GPUで全原子生成を可能にする。