[論文レビュー] Accurate and Efficient Structural Ensemble Generation of Macrocyclic Peptides using Internal Coordinate Diffusion

Colin A. Grambow, Hayley Weir+4 more|arXiv (Cornell University)|May 30, 2023

Chemical Synthesis and Analysis被引用数 6

ひとこと要約

RINGERは、配列条件下での内部座標拡散を用いて、正確で多様な3次元環状ペプチド構造を生成する拡散ベースのディーブラーニングモデルである。メタダイナミクスのような従来の手法と比較して、計算コストの僅か数十分の1で、最新の性能を達成する。

ABSTRACT

Macrocyclic peptides are an emerging therapeutic modality, yet computational approaches for accurately sampling their diverse 3D ensembles remain challenging due to their conformational diversity and geometric constraints. Here, we introduce RINGER, a diffusion-based transformer model using a redundant internal coordinate representation that generates three-dimensional conformational ensembles of macrocyclic peptides from their 2D representations. RINGER provides fast backbone and side-chain sampling while respecting key structural invariances of cyclic peptides. Through extensive benchmarking and analysis against gold-standard conformer ensembles of cyclic peptides generated with metadynamics, we demonstrate how RINGER generates both high-quality and diverse geometries at a fraction of the computational cost. Our work lays the foundation for improved sampling of cyclic geometries and the development of geometric learning methods for peptides.

研究の動機と目的

• 環状ペプチドの巨大で強く制約されたコンフォーメーショナルスペースを、効率的かつ正確にサンプリングする課題に対処すること。
• 環状ペプチドの幾何的不変性と環状トポロジーを尊重するディープラーニングフレームワークの開発。
• スケールアップ可能な、多様で高品質な3次元環状ペプチド構造の生成。これにより、より優れたリード化合物設計が可能になる。
• 従来の物理学的および機械学習ベースの手法に見られる、遅さ、不正確さ、または複雑なコンフォーメーショナル分布を捉えられないという限界を克服すること。
• 内部座標を微分可能で構造に配慮した拡散プロセスでモデル化することで、ペプチドにおける幾何学的学習の基盤を築くこと。

提案手法

• RINGERは、環状ペプチド内の内部座標（結合角および二面角）の同時分布をモデル化するため、トランスフォーマーに基づくアーキテクチャを採用しており、物理的不変性を保持する。
• 腐敗させた内部座標分布を段階的にノイズ除去する離散時間の拡散プロセスを用い、ペプチド配列に条件付けられた現実的なコンフォーメーションの生成を学習する。
• 高品質な構造的事前知識を保証するため、メタダイナミクスを用いて生成された大規模な環状ペプチドコンフォーマントデータセット上でモデルを訓練する。
• 生成された内部座標を、環の閉鎖制約を満たすように、逐次最小二乗最適化を用いてカルテシアン座標に変換する。
• 入力特徴として結合角と二面角の両方を用い、アブレーションスタディにより、最適な性能を達成するには結合角の含めが不可欠であることが確認された。
• RINGERは最適化されたサンプリングスケジュールでファインチューニングされ、RMSDリコール、精度、およびねじれ指紋偏差（TFD）といった厳密な指標を用いて評価された。

Figure 1: Overview of RINGER for macrocycle conformer generation. A. Given a 2D representation of a macrocyclic peptide, RINGER generates an accurate and diverse 3D conformational ensemble. B. An illustration of the diffusion process learning to recover the time $t=0$ bond angle (red) and torsional

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 拡散ベースの生成モデルは、幾何的制約を尊重しながら、多様で正確な3次元環状ペプチド構造を効果的にサンプリングできるか？
• RQ2 内部座標空間に結合角と二面角の両方を組み込むと、生成されたコンフォーマントの品質と多様性にどのような影響を与えるか？
• RQ3 RINGERは、サンプリング精度とコンフォーメーショナル多様性において、既存の物理学的および機械学習ベースの手法をどの程度上回るか？
• RQ4 ノイズ除去ステップ数の変化が、RINGERが生成するコンフォーマントの品質と効率に与える影響は？
• RQ5 RINGERは、環サイズ、ステレオケミストリー、N-メチル化の異なる多様な環状ペプチド配列に一般化可能か？

主な発見

• RINGERはゴールスタンダードコンフォーマントアンサンブルで中央値RMSDリコール82.3%、中央値MAT 0.069 Åを達成し、RDKit（5.9%リコール）とOMEGA（4.2%リコール）を大きく上回った。
• ねじれ指紋偏差（TFD）指標において、RINGERは0.05のしきい値で中央値94.3%のカバレッジを達成した。これに対してGeoDiff-Macroは79.1%、RDKitは48.6%であった。
• ノイズ除去ステップ数の増加に伴い、RINGERの性能が向上し、100ステップでRMSDリコール81.5%、TFD中央値カバレッジ88.9%を達成した。これは強力なスケーラビリティを示している。
• アブレーションスタディにより、結合角を除外するとTFDカバレッジが94.3%から91.0%に低下し、MATが50%以上上昇した。これは結合角が正確な幾何再構築において極めて重要な役割を果たしていることを確認した。
• RINGERは、平均RMSDリコール75.5%、平均MAT 0.087 Åを達成し、既存の手法と比較して優れたサンプル品質と多様性を示した。
• 最適化されたRINGERバージョンは、RMSDリコール80.9%、MAT 0.080 Å、TFDカバレッジ90.1%を達成し、正確性と多様性の両面で最先端の性能を確認した。

Figure 2: Comparison of the bond angle and dihedral distributions from the held-out test set (orange) and in the unconditionally generated samples (blue). The three top left plots correspond to the three bond angle types in each amino acid residue, the three bottom left plots show the three dihedral