[論文レビュー] Accurate Machine Learned Quantum-Mechanical Force Fields for Biomolecular Simulations

Oliver T. Unke, Martin Stöhr+9 more|arXiv (Cornell University)|May 17, 2022

Protein Structure and DynamicsBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用数 17

ひとこと要約

本稿では、長距離相互作用および多数体相互作用を捉えるために、下位互いに結合する分子断片と上位からの構造モチーフの両方を用いたトレーニングを組み合わせることで、正確な機械学習力場（MLFF）を構築する一般化フレームワークGEMSを提案する。この手法により、従来の量子力学的手法よりも数個のオーダー速く、25,000原子以上の水溶液中でのタンパク質（例えば、25k-atom crambin）をナノ秒スケールでab initio精度の分子動力学的シミュレーションが可能となり、以前に想定されていたよりも高いタンパク質の柔軟性が明らかになった。

ABSTRACT

Molecular dynamics (MD) simulations allow atomistic insights into chemical and biological processes. Accurate MD simulations require computationally demanding quantum-mechanical calculations, being practically limited to short timescales and few atoms. For larger systems, efficient, but much less reliable empirical force fields are used. Recently, machine learned force fields (MLFFs) emerged as an alternative means to execute MD simulations, offering similar accuracy as ab initio methods at orders-of-magnitude speedup. Until now, MLFFs mainly capture short-range interactions in small molecules or periodic materials, due to the increased complexity of constructing models and obtaining reliable reference data for large molecules, where long-ranged many-body effects become important. This work proposes a general approach to constructing accurate MLFFs for large-scale molecular simulations (GEMS) by training on "bottom-up" and "top-down" molecular fragments of varying size, from which the relevant physicochemical interactions can be learned. GEMS is applied to study the dynamics of alanine-based peptides and the 46-residue protein crambin in aqueous solution, allowing nanosecond-scale MD simulations of >25k atoms at essentially ab initio quality. Our findings suggest that structural motifs in peptides and proteins are more flexible than previously thought, indicating that simulations at ab initio accuracy might be necessary to understand dynamic biomolecular processes such as protein (mis)folding, drug-protein binding, or allosteric regulation.

研究の動機と目的

• 長距離および多数体相互作用を有する大規模で多様なバイオ分子をモデル化する際、既存の機械学習力場に見られる制限を克服すること。
• 下位および上位の両方の断片トレーニングを統合することで、複雑系における汎用性と正確性を向上させる一般化可能なフレームワークの開発。
• 量子力学的基準データに基づいてトレーニングされたMLFFを用いて、ペプチドおよびタンパク質のようなバイオ分子の長時間スケールかつ高精度な分子動力学的シミュレーションを実現すること。
• タンパク質の折りたたみやアルロステリック反応といった動的バイオ分子プロセスを正しく記述するにはab initioレベルの正確さが必要かどうかを評価すること。

提案手法

• GEMSフレームワークは、小規模な分子断片（下位）および大規模で代表的な構造モチーフ（上位）からのab initio基準データを用いて、マルチスケール相互作用を学習する機械学習モデルをトレーニングする。
• モデルは、多様な分子配置におけるDFTで計算されたエネルギーおよび力のデータを用いてトレーニングされたメッセージパッシングニューラルネットワーク（例：SchNet）というディープラーニングアーキテクチャを採用する。
• 断片ベースのトレーニングにより、さまざまな化学的環境下での短距離、共有結合および非共有結合相互作用が正確に捉えられる。
• 断片由来の表現とグローバルなシステムコンテキストを組み合わせることで、大規模バイオ分子のポテンシャルエネルギー表面をab initioの正確さで再構築する。
• シミュレーションは、0.5 fsのタイムステップとボンド制約なしで実行されるSchNetPack MDツールボックスを用いて実施され、完全に制約のない動的挙動が可能になる。
• NVTおよびNPT系において、温度と圧力制御はそれぞれノーゼ＝フーバーチェーンサーモスタットおよびパルラインェロ＝ラーマンバロスタットを用いて実装される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 マルチスケールの断片に学習させた機械学習力場は、大規模バイオ分子系においてab initioレベルの正確さを達成できるか？
• RQ2 GEMSを用いたペプチドおよびタンパク質のダイナミクスは、AmberFFのような古典的力場で得られるものと比べてどのように異なるか？
• RQ3 長距離および多数体相互作用は、タンパク質のコンformational柔軟性および折りたたみ経路にどの程度影響を与えるか？
• RQ4 タンパク質の折りたたみやリガンド結合といった動的バイオ分子プロセスを正しく記述するにはab initioレベルの正確さが必要か？

主な発見

• GEMSは、25,000原子を超える系を水溶液中でab initio精度でナノ秒スケールの分子動力学的シミュレーションを可能にした。これは従来のDFT手法では達成できなかった。
• AceAla15Nmeのシミュレーションでは、折りたたみ経路に一時的な水素結合の中間体が関与しており、ヘリカル構造は主鎖の水素結合パターンによって安定化されていることが示された。
• CrambinのシミュレーションにおいてGEMSは、AmberFFと比較して顕著に高い構造的フラクチュエーションを示し、古典的力場がタンパク質の柔軟性を低く見積もっている可能性を示唆した。
• エネルギーおよび力の予測において高い正確さを達成しており、AceAla15Nmeの多様なコンformational状態において、GEMSはAmberFFを上回った。
• 下位および上位の両方の断片を用いることで、モデルは多様な化学的環境に一般化可能となり、バイオ分子動力学において重要な長距離効果を捉えることができた。
• このフレームワークはスケーラブルであり、ACE2/SARS-CoV-2 RBD複合体のような複雑な系にも適用可能で、変異特異的突然変異の高精度なシミュレーションを可能にした。