[論文レビュー] Accurate sensing of multiple ligands with a single receptor

Vijay Singh, Ilya Nemenman|arXiv (Cornell University)|May 31, 2015

Receptor Mechanisms and Signaling被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、off-rateの違いを活用することで、1つの受容体がスチルスティックな結合・解離イベントの時間的逐次的パターンを分析することにより、同時に複数のリガンドの濃度を正確に推定できることを示している。この高精度な推定は、キネティックプローフリーディング機構を用いることで達成可能であり、平均占有率だけでは得られない情報を細胞が抽出できることを示しており、クロス・タック（相互干渉）が存在する状況でも成立する。

ABSTRACT

Cells use surface receptors to estimate the concentration of external ligands. Limits on the accuracy of such estimations have been well studied for pairs of ligand and receptor species. However, the environment typically contains many ligands, which can bind to the same receptors with different affinities, resulting in cross-talk. In traditional rate models, such cross-talk prevents accurate inference of individual ligand concentrations. In contrast, here we show that knowing the precise timing sequence of stochastic binding and unbinding events allows one receptor to provide information about multiple ligands simultaneously and with a high accuracy. We argue that such high-accuracy estimation of multiple concentrations can be realized by the familiar kinetic proofreading mechanism.

研究の動機と目的

• クロス・タックが存在する環境において、従来の手法が受容体の過飽和と信号の重なりにより失敗する中で、複数のリガンド濃度を推定する課題に対処すること。
• 1つの受容体でも、結合・解離イベントの時間的逐次的パターンに十分な情報が含まれており、複数のリガンド濃度を推定可能であることを示すこと。
• 1つのリガンド種に対して1つの受容体を必要としない、生物学的に現実的なメカニズム（キネティックプローフリーディング）を提案し、正確な推定を可能にすること。
• 通常は不具合と見なされるクロス・タックが、センシング能力とダイナミックレンジを向上させるために活用可能であることを示すこと。
• 受容体活性の時間的ダイナミクスが、細胞センシングにおいて平均占有率を上回る情報抽出を可能にする仕組みを解明すること。

提案手法

• 連続時間マルコフ過程を用いて、1つの受容体が感受性リガンドと非感受性リガンドの2種類のリガンドを、異なるオンレートおよびオフレートで結合させるモデル化。
• 観察された結合・解離インターバルの時間的逐次的パターンの尤度関数を導出。オンレートとオフレートをパrameterとして含む。
• 最大尤度推定法（MLE）を用いて、イベントの全時間的逐次的パターンから2つのリガンド濃度を推定。
• 2つの下流シグナル伝達経路が異なる時間遅延を持つキネティックプローフリーディング（KPR）に基づく近似推定法を導入。活性の差異からリガンド濃度を推定可能となる。
• 結合中および非結合中のインターバルの確率密度を用いて、各リガンドが受容体占有に寄与する割合を、異なるオフレートに基づき推定。
• 最大尤度推定器の分散に関する解析的表現を導出。分散は結合イベント数または統合時間に反比例することを示した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 リガンドが同じ受容体に結合することで相互干渉（クロス・タック）が生じる環境下でも、1つの受容体が複数のリガンド濃度を推定可能か？
• RQ2 結合・解離イベントの時間的逐次的パターンは、平均受容体占有率よりもリガンド濃度推定に必要な情報を多く含むか？
• RQ3 キネティックプローフリーディング機構は、信号識別以外の目的（濃度推定）にも再利用可能か？
• RQ4 1つの受容体を用いてクロス・タックがある状況で複数のリガンドを推定する際の、精度の根本的限界は何か？
• RQ5 推定の精度は、結合イベント数や統合時間にどのように依存するか？

主な発見

• 2つのリガンド濃度を推定する最大尤度推定器の分散は、結合イベント数に反比例するスケーリングを示し、高精度な推定が可能である。
• 2つのリガンド濃度の和は、$ k_c^* + k_{nc}^* = n / T^u $ として推定され、ここで $ n $ は結合イベント数、$ T^u $ は全非結合時間である。
• キネティックプローフリーディングに基づく近似推定法は、オフレートが著しく異なる場合には、最適な最大尤度推定器の精度に非常に近い（小さな前因子の差異で）達成可能である。
• 時間的逐次的パターン解析による情報量の増加は、平均占有率に基づくセンシングと比較して、漸近的に2倍に達する。
• 受容体が大部分が非結合状態である（生理的条件下で一般的な状況）であっても、本手法は有効に機能する。
• クロス・タックは制限ではなくリソースである：少ない受容体数でより多くのリガンドを検出可能とし、システムのダイナミックレンジを拡大可能である。