[論文レビュー] Adaptive evolution of transcription factor binding sites

Johannes Berg, Stana Willmann+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 29, 2003

Evolution and Genetic Dynamics参考文献 34被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、DNA-タンパク質結合の力学的エネルギーから導かれる適応度ランドスケープを統合した、生物学的物理的根拠に基づく集団遺伝学モデルを提案し、点突然変異を介した転写因子結合部位の適応的進化を研究する。選択が機能的結合部位を促進する結果、特定のヌクレオチド頻度相関が生じ、短いモチーフ長と長いプロモーター領域という2つの主要な制約が、真核生物におけるレギュラトリネットワークの急速な適応的進化を可能にすることを示している。

ABSTRACT

The regulation of a gene depends on the binding of transcription factors to specific sites located in the regulatory region of the gene. The generation of these binding sites and of cooperativity between them are essential building blocks in the evolution of complex regulatory networks. We study a theoretical model for the sequence evolution of binding sites by point mutations. The approach is based on biophysical models for the binding of transcription factors to DNA. Hence we derive empirically grounded fitness landscapes, which enter a population genetics model including mutations, genetic drift, and selection. We show that the selection for factor binding generically leads to specific correlations between nucleotide frequencies at different positions of a binding site. We demonstrate the possibility of rapid adaptive evolution generating a new binding site for a given transcription factor by point mutations. The evolutionary time required is estimated in terms of the neutral (background) mutation rate, the selection coefficient, and the effective population size. The efficiency of binding site formation is seen to depend on two joint conditions: the binding site motif must be short enough and the promoter region must be long enough. These constraints on promoter architecture are indeed seen in eukaryotic systems. Furthermore, we analyse the adaptive evolution of genetic switches and of signal integration through binding cooperativity between different sites. Experimental tests of this picture involving the statistics of polymorphisms and phylogenies of sites are discussed.

研究の動機と目的

• 転写因子結合部位のレギュラトリDNAにおける適応的進化を可能にする分子機構を理解すること。
• 選択、突然変異、遺伝的漂流の下で、新しい機能的結合部位が出現するまでの進化的時間の定量的評価を行うこと。
• 選択と突然変異エントロピーの相互作用によって生じる結合部位配列の観察された曖昧さを説明すること。
• 複数の部位間の協同的結合が、レギュラトリネットワークにおけるシグナル統合と遺伝的スイッチ形成をどのように可能にするかを調査すること。
• 複雑なレギュラトリシステムの効率的進化を促進するプロモーターの構造的制約を同定すること。

提案手法

• 転写因子とDNA配列間の結合エネルギーに基づいて、生物学的物理的根拠に基づく適応度ランドスケープを構築する。
• 有限集団における突然変異ダイナミクスを記述するため、マスター方程式アプローチを用いて配列進化をモデル化する。
• 点突然変異、遺伝的漂流、および結合親和性から導かれる選択係数を組み込んだ集団遺伝学フレームワークを適用する。
• 突然変異作用素の固有関数展開と定常状態近似を用いて、中立的待ち時間の推定を行う。
• 機能的サイト出現までの平均的適応的待ち時間 T₀ = Q_stat^(L₁)(r_s+1)/(L₁λ) を導出し、その時間スケールを定量化する。
• モチーフ長、プロモーター長、選択強度の共同効果が、レギュラトリネットワークの進化可能性に与える影響を分析する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 選択の下で、点突然変異を介して新しい機能的転写因子結合部位が出現する時間スケールは何か？
• RQ2 機能的結合のための選択が、直接的な相互作用がなくても、結合部位の異なる位置におけるヌクレオチド頻度相関をどのように生じさせるか？
• RQ3 レギュラトリサイトの効率的適応的進化に必要な、プロモーター長およびモチーフ長の構造的制約は何か？
• RQ4 複数の部位間の結合協同性が、シグナル統合のような複雑なレギュラトリロジックの進化をどのように可能にするか？
• RQ5 突然変異エントロピーが、機能的結合部位における観察された配列の曖昧さにどの程度寄与しているか？

主な発見

• 点突然変異を介した新しい機能的転写因子結合部位の形成は、T_s ~ 1/(sμN) の時間スケールで可能であり、これは中立的時間スケール T_0 ~ 1/μ よりも著しく短い。
• 直接的な相互作用がなくても、機能的結合のための選択により、結合部位の異なる位置におけるヌクレオチド頻度の相関が生じる。
• 結合部位の形成効率は、モチーフが短く、かつプロモーター領域が十分に長いことで、機能的サイトが出現可能な十分な配列空間を提供できるという2つの条件に強く依存する。
• このモデルは、過去の選択によってレギュラトリネットワークが冗長なレギュラトリ相互作用を蓄積できることを予測し、これが摂動に対してレギュラトリネットワークの頑健性に寄与することを示している。
• 観察された結合部位配列の曖昧さは、最適な結合のための選択と、最適でない配列の高い突然変異エントロピーのバランスによって説明できる。
• 結合部位の適応的進化の時間スケールは、有効集団サイズ N、突然変異率 μ、選択係数 s に強く依存しており、N や s が大きいほどサイト形成が速やかに進行する。