[論文レビュー] Affinity Network Fusion and Semi-supervised Learning for Cancer Patient Clustering

Tianle Ma, Aidong Zhang|arXiv (Cornell University)|May 22, 2018

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 6被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、がん患者のクラスタリングおよびサブタイプ同定を向上させるために、遺伝子発現、miRNA、メチル化を含む多様なオミクスデータを統合する新規手法であるアフィニティネットワークファージョン（ANF）を提案する。ANFは、各オミクスデータタイプからkNNベースのアフィニティネットワークを構築し、それらを統合して耐障害性の高いコンSENSUSネットワークを生成し、1%未満のラベル付きデータを用いても高い精度で教師なしクラスタリングおよび半教師あり学習を可能にする。

ABSTRACT

Defining subtypes of complex diseases such as cancer and stratifying patient groups with the same disease but different subtypes for targeted treatments is important for personalized and precision medicine. Approaches that incorporate multi-omic data are more advantageous to those using only one data type for patient clustering and disease subtype discovery. However, it is challenging to integrate multi-omic data as they are heterogeneous and noisy. In this paper, we present Affinity Network Fusion (ANF) to integrate multi-omic data for patient clustering. ANF first constructs patient affinity networks for each omic data type, and then calculates a fused network for spectral clustering. We applied ANF to a processed harmonized cancer dataset downloaded from GDC data portal consisting of 2193 patients, and generated promising results on clustering patients into correct disease types. Moreover, we developed a semi-supervised model combining ANF and neural network for few-shot learning. In several cases, the model can achieve greater than 90% acccuracy on test set with training less than 1% of the data. This demonstrates the power of ANF in learning a good representation of patients, and shows the great potential of semi-supervised learning in cancer patient clustering.

研究の動機と目的

• 異種でノイズの多い多様なオミクスデータを統合し、正確ながん患者のクラスタリングおよびサブタイプ同定を実現する課題に対処すること。
• 従来のネットワーク統合手法（例：SNF）の代替手段として、計算複雑性を低減しながら性能を維持または向上させる、より効率的で頑健な手法を開発すること。
• ANFによって学習された患者表現を活用することで、ゼロショットおよびフェイシュート学習によるがん患者分類を可能にすること。
• GDCポータルから入手可能な大規模かつ統合済みのがんデータセットを用いて、ANFの有効性を実証し、信頼性が高く生物学的に解釈可能な患者クラスタを生成すること。
• 深層ニューラルネットワークを用いた半教師あり設定における転移学習のための表現学習フレームワークとしてのANFの有用性を検討すること。

提案手法

• 各オミクスデータタイプに対してk-Nearest Neighbor（kNN）およびガウスカーネル変換を用いて患者のアフィニティネットワークを構築し、ノイズを低減するとともに非線形関係を捉える。
• 異なる視点間の補完的情報を強調する重み付き組み合わせ戦略を用いて、複数の個別アフィニティネットワークを統合し、1つのコンセンサスネットワークを生成する。
• ラベルなしデータを必要とせず、スプライスクラスタリングを適用することで、教師なしのゼロショット学習を可能にする、統合されたアフィニティネットワークからの患者クラスタを取得する。
• ANFの出力をフィードフォワードニューラルネットワークの入力特徴として統合し、最小限のラベル付き例を用いた半教師あり学習を可能にする。
• 低層の重み（学習済み表現）を凍結し、追加のラベル付きデータに対してのみ最終層のみを更新することで、ニューラルネットワーク分類器をファインチューニングし、転移学習を実現する。
• 固有ギャップ解析を用いて、統合されたアフィニティネットワークの品質を検証し、それが真の生物学的サブタイプを的確に反映しているかを確認する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 アフィニティネットワークファージョン（ANF）は、異種でノイズの多い多様なオミクスデータを効果的に統合し、がんクラスタリングに耐障害性の高いアフィニティネットワークを生成できるか？
• RQ2 実世界のがんデータセットにおいて、ANFはSNFなどの既存手法と比較して、計算効率およびクラスタリング精度の点で優れているか？
• RQ3 ANFに基づく表現は、がん患者分類におけるフェイシュート学習をどの程度支援できるか。また、高い精度を達成するためにどの程度のラベル付きデータが必要か？
• RQ4 ANFで学習された患者表現は、異なるがん種にわたって一般化可能であり、半教師あり設定における転移学習のための有効なファインチューニングが可能か？
• RQ5 ANFが生成する統合アフィニティネットワークは、既知の生物学的サブタイプと整合しており、新しいがんサブタイプの信頼性のある同定を可能にするか？

主な発見

• ANFは、2193名の患者からなる統合がんデータセットにおいて、SNFと同等またはそれ以上のクラスタリング性能を達成しながら、計算複雑性を顕著に低減した。
• ANFが生成する統合アフィニティネットワークは、真の疾患サブタイプラベルと強く一致しており、固有ギャップ解析とも整合的であることが示され、信頼性の高いクラスタ構造を示している。
• 半教師あり学習において、訓練データの1%未満を用いても90%を超えるテスト精度を達成し、顕著なフェイシュート学習能力を示した。
• ニューラルネットワークの2番目に最後の層をファインチューニングした場合、最終層のみをファインチューニングする場合よりもわずかに高い性能を示した。特に遺伝子、miRNA、メチル化の3つのオミクスビューを用いた場合に顕著であった。
• ANFベースの表現は、3つの腎臓がんサブタイプのうち2つだけを用いて訓練しても、ファインチューニング段階でその背後にある3クラスタ構造を的確に捉えることができた。
• ノイズの多い例（非教師ありANFおよびスプライスクラスタリングを用いて訓練データ増強に使用）を用いても、性能が著しく低下せず、ノイズに強いことが示された。