[論文レビュー] An Analytical Approach for Insulin-like Growth Factor Receptor 1 and Mammalian Target of Rapamycin Blockades in Ewing Sarcoma

Romeil Sandhu, Salah-Eddine Lamhamedi-Cherradi+3 more|arXiv (Cornell University)|Sep 11, 2015

FOXO transcription factor regulation参考文献 40被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、Ewing肉腫（ES）シグナルネットワーク、特にIGF-1R-PI3K-Akt-mTOR経路の耐性と脆弱性を定量化するため、Ollivier-Ricci曲率を用いた幾何的ネットワークモデリング手法を提案する。IGF-1R阻害薬およびmTOR阻害薬を投与した薬剤感受性および耐性ES細胞株からのプロテオームネットワークを解析した結果、耐性サンプルは、増加したリッチィ曲率によって示される有意に高いネットワークの頑健性を示した。これは、摂動に対してより高い耐性を示すことを意味し、臨床的薬剤耐性の原因である可能性がある。

ABSTRACT

We present preliminary results that quantify network robustness and fragility of Ewing sarcoma (ES), a rare pediatric bone cancer that often exhibits de novo or acquired drug resistance. By identifying novel proteins or pathways susceptible to drug targeting, this formalized approach promises to improve preclinical drug development and may lead to better treatment outcomes. Toward that end, our network modeling focused upon the IGF-1R-PI3K-Akt-mTOR pathway, which is of proven importance in ES. The clinical response and proteomic networks of drug-sensitive parental cell lines and their drug-resistant counterparts were assessed using two small molecule inhibitors for IGF-1R (OSI-906 and NVP-ADW-742) and an mTOR inhibitor (mTORi), MK8669, such that protein-to-protein expression networks could be generated for each group. For the first time, mathematical modeling proves that drug resistant ES samples exhibit higher degrees of overall network robustness (e.g., the ability of a system to withstand random perturbations to its network configuration) to that of their untreated or short-term (72-hour) treated samples. This was done by leveraging previous work, which suggests that Ricci curvature, a key geometric feature of a given network, is positively correlated to increased network robustness. More importantly, given that Ricci curvature is a local property of the system, it is capable of resolving pathway fragility. In this note, we offer some encouraging yet limited insights in terms of system-level robustness of ES and lay the foundation for scope of future work in which a complete study will be conducted.

研究の動機と目的

• Ewing肉腫（ES）における経路の脆弱性および頑健性を予測する定量的フレームワークを構築すること。
• 薬剤耐性ES細胞が感受性細胞や未処置細胞と比較して、リッチィ曲率によって測定されるネットワークの頑健性が向上するかどうかを調査すること。
• 幾何的ネットワーク解析、特にリッチィ曲率がESにおける効果的な多ターゲット薬剤コンビネーションを同定する予測ツールとしての可能性を評価すること。
• フィードバックループおよび冗長経路が、曲率をネットワークの耐性の代理指標として用いることで、耐性をもたらす役割を果たすかを検討すること。
• 今後の癌における細胞の多能性や再プログラミングのエピジェネティクス的およびエントロピーに基づくモデルと、曲率に基づく解析を統合する基盤を構築すること。

提案手法

• 親株、薬剤感受性、薬剤耐性ES細胞株の逆相関プロテインアレイ（RPPA）データから、タンパク質間相関発現ネットワークを構築した。
• 既知の物理的相互作用を用いてネットワークのトポロジーを固定し、時間経過や処置条件の変化に伴い、唯一の変数としてエッジの重み（タンパク質発現相関）を変化させた。
• Ollivier-Ricci曲率を用いて、局所的およびグローバルなネットワークの頑健性を定量化し、システムの摂動に対する耐性と既に知られている正の相関関係を活用した。
• IGF-1R阻害薬（OSI-906、NVP-ADW-742）およびmTOR阻害薬（MK8669）を処置し、条件ごとの曲率変化を比較した。
• 曲率を局所的指標として用い、ネットワークの脆弱性が増加する、すなわち治療標的になる可能性のある特定のタンパク質やノードを同定した。
• 曲率の変化を、IRS1やPRAS40の活性化といった既知の生物学的応答と相関させ、従来のシグナル伝達生物学と照合して結果を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 Ewing肉腫における薬剤耐性は、リッチィ曲率によって測定されたネットワークの頑健性の上昇を引き起こすか？
• RQ2 リッチィ曲率は、がんシグナルネットワークにおける経路の脆弱性または頑健性を信頼性高く示す指標として機能するか？
• RQ3 IGF-1R阻害薬およびmTOR阻害薬は、ESシグナルネットワークの幾何的構造にどのように異なる影響を与えるか？
• RQ4 特定のタンパク質やノードの曲率応答が、ESにおける既知の生物学的フィードバック機構と相関しているか？
• RQ5 曲率に基づく解析は、冗長性や耐性を持つ経路を同定することで、コンビネーション療法の有効性を予測できるか？

主な発見

• 薬剤耐性Ewing肉腫サンプルは、未処置または短期処置サンプルと比較して、Ollivier-Ricci曲率の上昇によって示される有意に高いネットワークの頑健性を示した。
• IGF-1R阻害薬OSI-906は、他のIGF-1R阻害薬と比較して、IRS1におけるリッチィ曲率の上昇が顕著であったため、この処置下でネットワークの耐性がより高まっている可能性がある。
• mTOR阻害薬MK8669の投与により、mTORC1の成分であるPRAS40における曲率が上昇した。これは、mTOR阻害がフィードバック機構を誘発し、ネットワークの頑健性を高める可能性を示唆している。
• 観察された曲率の変化は、IGF-1R阻害時にmTORが補償的シグナル伝達を担うという既知の生物学的フィードバック機構と整合しており、モデルの生物学的妥当性を裏付けた。
• サンプル数が限定的であり、RPPAパネルの制限があるものの、曲率に基づく解析は耐性関連の生物学的に妥当なノードおよび経路を効果的に同定でき、このアプローチの有効性を検証した。
• 本研究は、特にリッチィ曲率を用いた幾何的ネットワーク解析を、ESにおけるnタプル薬剤標的の同定に予測ツールとして用いる基盤を確立した。