[論文レビュー] An Evolutionary Approach to Drug-Design Using a Novel Neighbourhood Based Genetic Algorithm

Arnab Ghosh, Avishek Ghosh+2 more|arXiv (Cornell University)|May 3, 2012

Metaheuristic Optimization Algorithms Research参考文献 11被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、薬物設計のためのリガンド構造を進化させるために、動的近傍トポロジーを備えた新規な近傍ベース遺伝的アルゴリズム（NBGA）を提案する。分子は機能的官能基の可変サイズの木構造として表現される。この手法はリガンド-タンパク質相互作用エネルギーを最小化し、薬物設計への適用前に巡回セールスマン問題（TSP）を解くことで実現可能性を示しており、多様なタンパク質活性部位に適応可能な柔軟で適応的なリガンド最適化を可能にする。

ABSTRACT

The present work provides a new approach to evolve ligand structures which represent possible drug to be docked to the active site of the target protein. The structure is represented as a tree where each non-empty node represents a functional group. It is assumed that the active site configuration of the target protein is known with position of the essential residues. In this paper the interaction energy of the ligands with the protein target is minimized. Moreover, the size of the tree is difficult to obtain and it will be different for different active sites. To overcome the difficulty, a variable tree size configuration is used for designing ligands. The optimization is done using a novel Neighbourhood Based Genetic Algorithm (NBGA) which uses dynamic neighbourhood topology. To get variable tree size, a variable-length version of the above algorithm is devised. To judge the merit of the algorithm, it is initially applied on the well known Travelling Salesman Problem (TSP).

研究の動機と目的

• 薬物設計に適した多様で効果的なリガンド構造を生成できる進化的アルゴリズムを開発すること。
• タンパク質-リガンドドッキングにおける可変的なリガンドサイズと複雑さの課題に対処すること。
• リガンドと標的タンパク質の活性部位間の相互作用エネルギーを最小化すること。
• 異なる活性部位構成に適応可能な柔軟で可変長の遺伝的アルゴリズムを設計すること。
• 薬物設計への適用前に、ベンチマーク問題（TSP）でアルゴリズムの性能を検証すること。

提案手法

• リガンドは機能的官能基を非空ノードとして持つ木構造として表現され、柔軟な分子表現を可能にする。
• 動的近傍トポロジーを備えた新規な近傍ベース遺伝的アルゴリズム（NBGA）が最適化に用いられる。
• 遺伝的表現の長さを動的に調整することで、木構造のサイズを可変に保つ。
• リガンドと標的タンパク質間の相互作用エネルギーが、進化を導くフィットネス関数として用いられる。
• アルゴリズムの性能を評価するために、まず有名な巡回セールスマン問題（TSP）で検証が行われる。
• 動的近傍トポロジーにより、探索と搾取の両方が探索空間で適応的に実現可能となる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 可変長遺伝的アルゴリズムは、標的タンパク質に対して最小の相互作用エネルギーを持つリガンド構造を効果的に進化させることができるか？
• RQ2 動的近傍トポロジーは、リガンド最適化における収束性と多様性をどのように向上させるか？
• RQ3 提案されたNBGAは、複雑で柔軟な分子構造を進化させる際、標準的な遺伝的アルゴリズムを上回る性能を示せるか？
• RQ4 木構造ベースの表現は、リガンド設計における構造的多様性と生物学的妥当性をどの程度サポートするか？
• RQ5 TSPにおけるアルゴリズムの性能は、より複雑な薬物様分子設計問題へ一般化可能か？

主な発見

• NBGAは相互作用エネルギーを最小化したリガンド構造を効果的に進化させ、薬物設計への応用可能性を示した。
• 可変長の木構造表現により、多様な活性部位構成にわたる効果的な最適化が可能になった。
• 巡回セールスマン問題（TSP）においても優れた性能を示し、最適化能力が検証された。
• 動的近傍トポロジーにより、進化的プロセスにおける探索効率と収束速度が向上した。
• 最適なサイズや構造を事前に知らなくても、リガンドの進化に柔軟なフレームワークを提供した。
• 構造ベースの薬物発見におけるデノボリガンド設計のための新規でスケーラブルなソリューションを提供した。