[論文レビュー] An explanation of unexpected Hoxd expressions in mutant mice

Spyros Papageorgiou|arXiv (Cornell University)|Sep 3, 2012

Developmental Biology and Gene Regulation参考文献 15被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、生物分子的メカニズムに加え、物理的力がマウスにおけるHox遺伝子のコリネアリティを説明すると提唱している。生物物理学的モデルを用いて、特に予測された発現を妨げる前部Hoxd遺伝子の欠失を伴う突然変異マウスにおける予期しないHoxd遺伝子発現パターンを説明し、生物分子モデルが予測できないメカニズム的根拠を提示している。

ABSTRACT

The Hox gene collinearity enigma has often been approached using models based on biomolecular mechanisms. The biophysical model, is an alternative approach, speculating that collinearity is caused by physical forces pulling the Hox clusters from a territory where they are inactive to a distinct spatial domain where they are activated in a step by step manner. Hox gene translocations have recently been observed in support of the biophysical model. Furthermore, genetic engineering experiments, performed in embryonic mice, gave rise to some unexpected mutant expressions that biomolecular models could not predict. In several cases when anterior Hoxd genes are deleted, the expression of the genes whose expression is probed in the mutants are impossible to anticipate. On the contrary, the biophysical model offers convincing explanation. All these experimental results support the idea of physical forces being responsible for Hox gene collinearity. In order to test the validity of the various models further, certain experiment involving gene deletions are proposed. The biophysical and biomolecular models predict different results for these experiments, hence the expected outcome will confirm or question the validity of these models.

研究の動機と目的

• 遺伝子工学的に操作されたマウス突然変異体で観察された予期しないHoxd遺伝子発現パターンのパラドックスを解明すること。
• 生物分子モデルと生物物理学的モデルがHox遺伝子コリネアリティを説明する上で、どちらが妥当であるかを評価すること。
• 生物物理学的モデルと生物分子モデルを区別できる重要な遺伝子欠失実験を提案すること。
• ゲノム上での段階的活性化を説明する物理的メカニズム—力駆動型染色体再配置—を提供すること。

提案手法

• 前部Hoxd遺伝子欠失を伴う突然変異マウスにおけるHoxd遺伝子発現に関する既存の実験データの分析。
• 生物物理学的モデルの適用、すなわち物理的力が順次的に非活性領域から活性領域へHoxクラスタを引きずるという仮説。
• 生物物理学的モデルと生物分子モデルの下での遺伝子欠失実験の予測結果を比較。
• 空間的・時間的発現パターンを、力駆動型染色体ダイナミクスの証拠として使用。
• モデルの予測を検証するための標的的欠失実験の提案、特に発現シフトが物理的配置と一致するかを焦点に。
• 観察された突然変異体の表現型が、生物物理学的モデルの順次的活性化予測と整合的であるかを評価。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 なぜ前部Hoxd遺伝子の欠失が、突然変異マウスの後続Hoxd遺伝子で予測不可能な、非予測的な発現パターンを引き起こすのか？
• RQ2 物理的力を用いてHox遺伝子コリネアリティを説明する生物物理学的モデルは、生物分子モデルに比べて、これらの異常な発現パターンをよりよく説明できるか？
• RQ3 生物物理学的モデルと生物分子モデルを明確に区別できる実験的結果は何か？
• RQ4 物理的力によるHoxクラスタの空間的再配置が、発生過程における段階的遺伝子活性化をどのようにもたらすのか？
• RQ5 観察された突然変異体の表現型は、Hox遺伝子の完全に転写駆動型の生物分子的制御の仮定をどの程度まで疑わせるのか？

主な発見

• 生物物理学的モデルは、突然変異マウスにおける以前に予期されなかったHoxd遺伝子発現パターン、特に前部Hoxd遺伝子欠失後の発現パターンをうまく説明している。
• 生物分子モデルは観察された発現変化を予測できず、Hox遺伝子コリネアリティを説明するには不十分であると示唆している。
• モデルは物理的力が染色体クラスタを活性領域へ再配置させることで、Hox遺伝子の順次的活性化を引き起こすと予測している。
• モデルの予測は実験的に検証可能である：特定の遺伝子欠失実験では、生物物理学的フレームワークと生物分子フレームワークで異なる結果が得られる。
• 支持的証拠として、観察されたHox遺伝子のトランスロケーションが、生物物理学的モデルの力駆動型染色体移動のメカニズムと一致している。
• 本研究は、物理的力がHox遺伝子コリネアリティの主要因であると結論づけ、突然変異体表現型の異常を一貫した説明で提供している。